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为解决 TPD 中 E3 连接酶组织表达广泛的问题，研究人员开展 VIPER-TACs 研究，发现 HPV E6 可杀癌细胞，意义重大。
在靶向蛋白降解（TPD）领域，越来越多的邻近诱导模式被报道并进入临床试验。一类为该领域开辟道路的异双功能小分子（hSMs）是蛋白酶靶向嵌合体（PROTACs），它不是作为经典抑制剂发挥作用，而是将靶蛋白拉近 E3 泛素连接酶，诱导靶蛋白泛素化和蛋白酶体降解。目前靶向蛋白降解（TPD）存在一个局限性，即常用的 E3 连接酶在各种组织和细胞类型中广泛表达。利用组织特异性或疾病特异性 E3 连接酶可以改善靶向蛋白降解（TPD），这不仅能扩大靶标范围，将泛必需蛋白纳入其中，同时还能提高治疗窗口，因为健康细胞中的靶蛋白可免受影响。一类具有高度疾病特异性的 E3 连接酶是由病毒编码的。这类 “病毒 E3 连接酶（vE3s）” 对病毒复制至关重要，还可能作为病毒癌基因。研究人员选择利用化学诱导二聚化（CID）系统，探索病毒编码的 E3 连接酶（vE3s）在靶向蛋白降解（TPD）中的能力，在该系统中，一种名为 FM4 的异双功能小分子（hSM）可诱导病毒 E3 连接酶（vE3）和靶蛋白靠近。在证实许多病毒 E3 连接酶（vE3s）具备诱导靶蛋白降解的能力后，研究人员构建了人乳头瘤病毒（HPV）阳性宫颈癌的化学生物学模型，以证明病毒 E3 泛必需去除靶向嵌合体（VIPER-TAC）的治疗概念验证。在构建的细胞中，使用 FM4 作为病毒 E3 泛必需去除靶向嵌合体（VIPER-TAC）模型，人乳头瘤病毒（HPV）连接酶 E6 被用于降解泛必需靶蛋白 SARS1，从而选择性地杀死仅表达 E6 的细胞。该领域未来的工作将超越化学生物学系统，通过发现与病毒 E3 连接酶（vE3s）和泛必需靶标的沉默结合物来制备病毒 E3 泛必需去除靶向嵌合体（VIPER-TACs）。在治疗方面，这种方法不仅有望用于治疗任何由病毒驱动的癌症，如 HPV 阳性宫颈癌和乙肝病毒（HBV）阳性肝细胞癌，还可用于通过靶向病毒 E3 连接酶（vE3s）治疗任何潜在的病毒感染。
亮点：
- 化学二聚化系统可评估 E3 泛素连接酶活性。
- 许多病毒编码的 E3 连接酶能够进行靶向蛋白降解。
- 人乳头瘤病毒蛋白 E6 可降解必需翻译因子 SARS1。
- 病毒 E3 泛必需去除靶向嵌合体（VIPER-TAC）治疗可选择性杀死表达 E6 的宫颈癌模型细胞。
总结：
在靶向蛋白降解（TPD）中，感兴趣的蛋白通过化学诱导与 E3 泛素连接酶邻近而被降解。治疗性使用靶向蛋白降解（TPD）的一个局限性是大多数 E3 连接酶在组织中广泛表达，这可能因在健康细胞中降解靶蛋白而导致毒性。许多致病和致癌病毒编码 E3 连接酶（vE3s），实际上它们仅在病变细胞中严格限制表达。在此，研究人员为病毒 E3 泛必需去除靶向嵌合体（VIPER-TACs）提供了概念验证，这是一种双功能分子，利用病毒 E3 泛素连接酶选择性降解泛必需蛋白并清除病变细胞。研究人员发现，在人乳头瘤病毒（HPV）阳性宫颈癌模型中，人乳头瘤病毒（HPV）连接酶 E6 可降解 SARS1 泛必需靶蛋白，选择性杀死表达 E6 的癌细胞。因此，病毒 E3 泛必需去除靶向嵌合体（VIPER-TACs）有能力显著提高治疗窗口，减轻对毒性的担忧，并最终扩大靶向蛋白降解（TPD）的潜在靶标范围。
