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为解决阿尔茨海默病（AD）治疗难题，研究人员探究抗氧化化合物与 AD 关系，为药物研发提供思路。
阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的神经退行性疾病，被认为是痴呆的主要病因，也是经济负担沉重且致命的疾病之一。AD 患者通常表现出遗忘性认知障碍，同时伴有语言、视觉空间处理和执行功能的损害。遗传因素在 AD 易感性中占比 60 - 80%，已确定了 40 多个遗传风险位点，其中 APOE 等位基因的关联性最为显著。其主要临床病理特征包括由 β- 淀粉样蛋白（Aβ）核心构成的老年斑（SPs）和含有磷酸化 tau（p-tau）的神经原纤维缠结（NFTs）的形成。这些病理变化主要出现在大脑皮层和海马体，常伴随着神经元和突触的丢失。tau 病理通常始于内侧颞叶，并扩散到颞叶、顶叶和额叶皮层，而 Aβ 沉积则普遍存在于整个大脑皮层。
AD 已成为老年人中仅次于心血管疾病、脑血管疾病和恶性肿瘤的重大公共卫生挑战。它不仅给患者带来极大痛苦，也给社会造成了沉重的经济负担。预计到 2030 年，全球痴呆症的经济负担将升至 2.54 万亿美元，到 2050 年将达到 9.12 万亿美元。近期的流行病学趋势表明，到 2050 年，全球痴呆症的患病率可能会增加两倍，如果按照生物学而非临床标准来定义 AD，这一数字可能会再增加两倍。
自 1906 年首次记录 AD 病例以来，寻找有效的诊断和治疗策略以及研究其发病机制，就成为该领域的核心焦点和挑战。当代诊断方法，如利用正电子发射断层扫描（PET）和针对 Aβ 和 p-tau 的血浆检测等新型生物标志物，在临床和研究环境中都展现出了巨大的潜力。然而，目前仍未开发出能够治愈或逆转该疾病的治疗药物。对各种假设的致病过程进行分析后发现，这些途径之间相互关联，氧化应激被确定为连接这些途径的关键环节，在 AD 发病机制中发挥着重要作用。氧化应激在假设途径中的作用包括：一是促进淀粉样前体蛋白（APP）的修饰并调节 β- 分泌酶（BACE1）的活性，从而加速 Aβ 聚集；二是增强糖原合酶激酶 - 3β（GSK-3β）的活性，促进 p-tau 蛋白的修饰，诱导神经原纤维的形成，加剧微管解聚，并破坏神经信号传导；三是触发小胶质细胞的激活并释放白细胞介素 - 1α（IL-1α）等促炎因子，最终加剧炎症反应；四是通过涉及各种金属离子的芬顿反应产生活性氧（ROS），导致神经元凋亡。因此，评估抗氧化能力已成为确定潜在 AD 治疗化合物的关键标准。
近年来，文献中出现了一个明显的空白，很少有系统综述专注于分析针对 AD 的抗氧化化合物。这种全面研究的缺乏对相关治疗方法的开发构成了重大障碍。为了填补这一空白，本综述全面概述了该领域，强调了氧化应激与 AD 之间的机制关系、评估抗氧化能力的方法，以及对具有抗氧化特性的抗 AD 化合物进行了深入分析。本综述旨在提供战略见解，为未来设计具有强大抗氧化能力的治疗 AD 的分子提供指导。为了清晰和便于参考，所综述的抗 AD 化合物根据其核心结构框架进行了分类。
氧化应激是生物体内促氧化剂和抗氧化防御机制失衡的结果。在人体中，促氧化剂主要由与氧代谢相关的过氧化物组成，其中含有容易形成自由基的氧自由基，统称为活性氧（ROS），包括 O2、•OH、H2O2、1O2和 O2•-，它们通过各种化学反应相互转化。
鉴于氧化应激与 AD 之间的紧密联系，评估活性化合物的抗氧化能力已成为一个关键标准。目前，评估抗氧化能力的主要方法包括光谱法、测量细胞内抗氧化酶的表达及相关标记物，以及利用精神毒素、自氧化测定法和偶联还原酶测定法建立氧化应激细胞模型。
基于吲哚框架和药物多奈哌齐的结构设计，研究人员通过 ORAC-FL 抗氧化能力测定法筛选出化合物 6，该化合物显示出显著的抗氧化能力（ORAC：3.28 TE）。在 2.5 至 10 μM 的浓度范围内，与褪黑素相比，化合物 6 对 H2O2诱导的 PC12 细胞死亡具有更好的保护作用。此外，该化合物还具有螯合金属离子、减轻氧化应激诱导损伤的能力。
在过去十年中，评估化合物的抗氧化能力作为其成为潜在抗 AD 药物的关键因素，受到了越来越多的关注。人们还对与抗氧化相关的信号通路进行了广泛研究，以进一步证实化合物作为 AD 药物研发先导化合物的可行性。与复杂的酶抑制剂（如单胺氧化酶 - B、乙酰胆碱酯酶）或单克隆抗体疗法（如抗 Aβ）的设计不同，赋予化合物抗氧化特性相对较为简单。
氧化应激作为多种病理机制的共同结果，已成为 AD 药物开发的关键靶点，既带来了重大的治疗机遇，也带来了巨大的挑战。自 2015 年以来，一些以抗氧化特性为主要作用机制的 AD 候选药物已进入临床试验阶段，有些甚至进入了 III 期临床试验。然而，这些药物均未成功获批上市，这促使人们对其中的潜在原因进行深入反思。
作者声明他们没有已知的可能影响本文所报告工作的竞争性财务利益或个人关系。
