SOX11 调控铁死亡克服肝癌仑伐替尼耐药的关键机制揭秘

为解决肝癌仑伐替尼（Lenvatinib）耐药问题，研究人员开展相关研究，发现 SOX11 可增敏耐药细胞，意义重大。

　　仑伐替尼（Lenvatinib）是肝癌常用的一线药物之一，然而，很大一部分患者会出现仑伐替尼耐药的情况，这带来了巨大挑战。铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖性的细胞死亡方式，在克服耐药方面起着关键作用。本研究探究了 SRY 相关高迁移率族蛋白盒转录因子 11（SOX11）通过影响铁死亡，在调控肝癌对仑伐替尼耐药中的作用。研究人员运用定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）、蛋白质免疫印迹法（western blot）和免疫组织化学方法，检测患者样本和细胞系中关键分子的表达情况。通过细胞活力与增殖实验、集落形成实验、流式细胞术以及铁代谢标志物检测等功能研究，探索这些分子的生物学效应。此外，还进行了免疫共沉淀（Co-IP）、染色质免疫沉淀（ChIP）、双荧光素酶报告基因实验和体内成瘤实验，以揭示潜在的调控机制。研究结果显示，泛素蛋白连接酶 E3A（UBE3A）在对仑伐替尼耐药的肝癌组织和细胞中显著下调，过表达 UBE3A 可通过促进铁死亡，显著降低肝癌细胞对仑伐替尼的耐药性。从机制上讲，UBE3A 通过介导甾醇调节元件结合蛋白 1（SREBF1）的非泛素化依赖性降解，降低耐药肝癌细胞对仑伐替尼的耐药性。此外，上调 SOX11 可通过转录激活 UBE3A 的表达促进铁死亡，进而降低肝癌细胞对仑伐替尼的耐药性。总之，上调 SOX11 可通过转录上调 UBE3A 的表达，促进 SREBF1 的泛素化降解，进而促进肝癌细胞发生铁死亡，使对仑伐替尼耐药的肝癌细胞对仑伐替尼更为敏感。