揭秘法布里病心肌病：自噬与脂肪酸代谢的 “纠葛” 及治疗新方向

为探究法布里病心肌病机制，研究人员用 Gla 敲除小鼠模型研究，发现自噬关键作用及治疗思路。

　　法布里病（Fabry disease）是一种单基因疾病，其特征为 α- 半乳糖苷酶 A（α-galactosidase A，GLA）缺乏或缺失。心肌病是法布里病患者的主要死因，然而，由于对其病理机制了解不足，阻碍了有效治疗方法的开发。在这项研究中，研究人员使用了 Gla 基因敲除（knockout，KO）小鼠模型，探究其对心肌病的影响。研究发现，球状三聚己糖神经酰胺（globotriaosylceramide，Gb₃）通过提高 CD36 和乙酰辅酶 A 羧化酶 2（ACC2）的表达水平，增加了敲除小鼠心脏对脂肪酸的摄取和积累。增强的脂肪酸代谢进一步提高了自噬活性，从而导致与年龄相关的迟发性心肌肥大。此外，自噬的增加也会加剧脂肪酸代谢紊乱。通过补充 3 - 甲基腺嘌呤（3-methyladenine，3-MA）抑制自噬，或者利用心肌细胞特异性腺相关病毒使 GLA 过表达两个月，能够重新平衡敲除小鼠心脏中异常的脂肪酸代谢，改善心肌肥大和心脏功能障碍，这表明自噬在 GLA 缺乏相关的心肌病中起着核心作用。