犬扩张型心肌病冠状动脉内细胞保护基因治疗的长期随访：一项具有突破性意义的研究

《Veterinary Research Communications》：Intracoronary cytoprotective gene therapy in a dog with dilated cardiomyopathy: long term follow up

研究人员针对犬扩张型心肌病（DCM）开展 VEGF-B167基因治疗研究，发现该疗法或可延缓疾病进展。

　　

犬扩张型心肌病治疗的新希望

在狗狗的世界里，有一种疾病严重威胁着它们的健康，尤其是大型犬，那就是扩张型心肌病（Dilated Cardiomyopathy，DCM）。这是一种会让狗狗心脏逐渐变大、变弱，心脏收缩功能不断下降的疾病，是导致狗狗充血性心力衰竭（Congestive Heart Failure，CHF）和心源性猝死的主要原因。而且，这种病的病因常常难以确定，虽然在一些品种中怀疑有遗传因素，但毒素、感染等也可能是 “罪魁祸首”。

目前，常规的药物治疗就像是在 “救火”，只能在心力衰竭的症状出现后进行控制，却无法阻止心肌一步步恶化。就像给一辆刹车失灵的汽车不断修理表面的损伤，却无法修复刹车系统一样。所以，寻找更有效的治疗方法迫在眉睫。

来自多个研究机构的研究人员，包括 King’s College London、University of Trieste 等，开展了一项针对犬扩张型心肌病的研究。他们将目光聚焦在血管内皮生长因子 - B₁₆₇（Vascular Endothelial Growth Factor-B₁₆₇，VEGF-B₁₆₇）的基因治疗上，想看看这种方法能否为患病的狗狗带来新的生机。研究成果发表在《Veterinary Research Communications》上。

研究方法

研究人员采用了冠状动脉内给药的方式，利用腺相关病毒载体（Adeno - associated viral vectors，AAV）将 VEGF-B₁₆₇基因输送到狗狗体内。在给药前，对狗狗进行了一系列检查，包括血液检查、X 射线、心电图和超声心动图等，确保狗狗符合研究要求。并且在治疗过程中和治疗后，对狗狗进行了长期的临床、实验室和仪器监测，监测时间点为术后 1、3、6、9、12、18、24 和 36 个月。

研究结果

1. 临床状况：一只 6 岁的圣伯纳犬参与了这项研究。在整个研究过程中，它的临床状况良好，一直维持着标准的药物治疗，且药物剂量无需调整。血液生化指标也都在正常范围内，这表明该治疗方法对狗狗的身体基本状况没有产生不良影响。
2. 超声心动图参数：通过超声心动图监测发现，狗狗的射血分数（Ejection Fraction，EF）并没有像预期的那样在疾病进展中恶化，反而呈现出潜在的改善趋势，从治疗前的 30% 提升到了治疗后 36 个月的 38%（采用 Simpson 法测量）。其他一些反映疾病进展的参数，如缩短分数（Fractional Shortening，FS）、左心房与主动脉舒张直径比（Left atrium - aorta diastolic diameter ratio，LA/Ao）、收缩末期容积指数（End - systolic volume index，ESVI）等，在研究过程中变化很小。这说明心脏的功能在一定程度上得到了维持，疾病进展似乎得到了控制。
3. 生存时间：这只狗狗在术后存活了 1436 天，从最后一次随访后还存活了 341 天，远远超过了文献中报道的患有 DCM 狗狗的平均生存时间。这一结果暗示 VEGF-B₁₆₇基因治疗可能在延缓疾病进展方面发挥了重要作用。
4. 病毒 DNA 检测：在狗狗死后，研究人员对其心脏组织进行检测，发现了病毒（AAV）DNA 的存在，这间接证明了病毒携带的转基因（VEGF-B）在一定时间内持续存在于心脏组织中。

研究结论与讨论

这项研究虽然只是针对一只狗狗的案例，但却有着重要意义。首先，AAV-VEGF-B₁₆₇的给药方式在这只狗狗身上耐受性良好，没有出现严重的不良反应。其次，从超声心动图参数和生存时间来看，该治疗方法可能对延缓 DCM 疾病进展有积极作用。然而，研究也存在一些局限性，比如样本数量只有一只狗狗，无法进行统计学分析，也难以确定该治疗方法的普遍有效性；而且这只狗狗的 DCM 病因也不能完全确定，有可能是心肌炎或心动过速性心肌病（Tachycardia - induced myocardiopathy，TCIM）。另外，在狗狗死亡时，也无法确定转基因是否还在表达，同时由于狗狗一直接受药物治疗，很难区分基因治疗和药物治疗各自的效果。

尽管如此，这个临床案例仍然为犬扩张型心肌病的治疗带来了新的希望。如果未来更多接受 AAV-VEGF-B₁₆₇治疗的犬类患者数据能够表明生存时间与心脏组织中 AAV 丰度之间存在相关性，那么将会有更多狗狗参与研究，推动这一治疗方法走向更广泛的应用，为更多患病狗狗的健康保驾护航。