编辑推荐：
这篇研究发现 NHHR 与慢性咳嗽正相关，SII 和 SIRI 起部分介导作用，NHHR 或可预测慢性咳嗽。
引言
慢性咳嗽在呼吸科门诊极为常见，它往往暗示着潜在的呼吸或非呼吸系统疾病。以往，流行病学上把持续超过三个月的咳嗽定义为慢性咳嗽，而当前临床指南则将持续超过八周、以咳嗽为主要症状的情况归为慢性咳嗽。全球范围内，慢性咳嗽的患病率在不同地区差异较大，介于 2% - 18% 之间。若长期得不到有效治疗，慢性咳嗽会对患者的身心健康造成诸多不良影响，严重降低生活质量。而且，由于慢性咳嗽常被视为其他疾病的症状，而非独立病症，这使得诊断的准确性大打折扣，患者也因此承受着沉重的经济负担，涵盖医疗费用、生产力下降等直接和间接成本。
尽管目前针对血脂异常与慢性咳嗽关系的临床研究较少，但已有众多研究关注脂质代谢与炎症性肺疾病之间的复杂联系。血脂异常可能通过炎症反应和氧化应激，加剧呼吸道疾病的发病风险。比如，脂质代谢的变化在慢性阻塞性肺疾病（COPD）的发生发展过程中发挥着重要作用，高血脂人群患 COPD 的风险比正常人群高出 1.48 倍。在哮喘方面，血清胆固醇及非高密度脂蛋白胆固醇（NHDL - C）水平与哮喘发病率之间的关系存在争议，不同研究得出了不同结论。
非高密度脂蛋白胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇比值（NHHR）作为一个新的复合指标，在预测心血管疾病、胰岛素抵抗和代谢综合征等方面，比传统脂质参数更具优势。鉴于炎症和代谢失调在慢性咳嗽发病机制中的潜在作用，且 NHHR 与部分呼吸道疾病存在关联，但其与慢性咳嗽的关系尚不明确，本研究利用美国国家健康和营养检查调查（NHANES）的数据，深入探究 NHHR 与慢性咳嗽之间的联系。
材料和方法
本研究使用的 NHANES 数据面向公众开放且更新频繁，旨在为政策制定者提供美国成年人和儿童的营养与医学信息。研究选取 2007 - 2012 年 NHANES 数据进行分析，排除了慢性咳嗽数据缺失、HDL - C 或 NHDL - C 数据缺失以及协变量缺失的个体，最终确定了 9725 名研究对象。
研究中，血液样本由明尼苏达大学检测，采用酶法测定血液 HDL - C 和总胆固醇浓度，进而计算 NHHR，公式为 NHHR = (总胆固醇 - HDL - C)/HDL - C。通过标准问卷询问参与者 “是否每年连续三个月及以上的大多数日子里经常咳嗽”，以此判断其是否患有慢性咳嗽。
为减少混杂因素的影响，研究纳入了性别、种族、年龄、吸烟、饮酒、教育程度、婚姻状况、体重指数（BMI）、高血压、糖尿病、心血管疾病（CVD）、哮喘、肺气肿、慢性支气管炎、癌症、全身免疫炎症指数（SII = 血小板数 × 中性粒细胞数 / 淋巴细胞数）和全身炎症反应指数（SIRI = 单核细胞数 × 中性粒细胞数 / 淋巴细胞数）等协变量。
在统计分析方面，研究运用卡方检验计算分类数据的 P 值，采用 Kruskal - Wallis 秩和检验计算连续数据的 P 值。对于非正态分布的连续数据，用中位数和四分位数间距描述；正态分布的数据则用均值和标准误表示。分类数据以百分比描述。研究先后采用了逻辑回归分析、趋势检验、限制性立方样条（RCS）、中介效应模型、基于 XGBoost 的 SHAP 模型，还进行了亚组分析和敏感性分析，使用 R 4.4.1 软件进行所有统计分析，以 P < 0.05 为具有统计学意义。
结果
研究对象的基本特征显示，9725 名参与者的平均年龄为 59.60 岁，其中 1065 人患有慢性咳嗽。对比慢性咳嗽患者和非患者，种族、年龄、教育程度、婚姻状况、吸烟、高血压、糖尿病、CVD、哮喘、肺气肿、慢性支气管炎、癌症、SII、SIRI 和 NHHR 等变量存在显著差异。
逻辑回归分析表明，较高的 NHHR 与慢性咳嗽的发生几率增加相关，调整所有协变量后，NHHR 每增加一个单位，慢性咳嗽的发生几率增加 8%。趋势检验显示，NHHR 最高三分位数（T3）组比最低三分位数（T1）组患慢性咳嗽的可能性更高，且二者呈线性关系。RCS 进一步证实了 NHHR 与慢性咳嗽之间的线性关联。中介分析发现，SII（1.62%）和 SIRI（2.97%）部分介导了 NHHR 与慢性咳嗽发生概率之间的关联。
SHAP 模型评估结果显示，在预测慢性咳嗽的众多变量中，SII、吸烟、NHHR、BMI 和 SIRI 位列前五，其中 NHHR 与慢性咳嗽呈正相关。
亚组分析发现，60 岁以上、无哮喘、慢性支气管炎或肺气肿的白人女性中，NHHR 升高与慢性咳嗽发生概率之间存在正相关。敏感性分析表明，对所有缺失协变量进行多重插补后，主要结果与之前一致，说明研究结果具有一定的可靠性和准确性。
讨论
本研究通过多种统计模型揭示了 NHHR 与慢性咳嗽之间的关系：NHHR 水平升高，慢性咳嗽的发生概率随之增加，SII 和 SIRI 在其中起到部分介导作用，且 NHHR 是预测慢性咳嗽的关键指标之一。
大量证据表明，NHHR 在评估脂质相关疾病风险方面表现出色。虽然目前直接研究慢性咳嗽与脂质代谢关系的文献较少，但已有研究显示，脂质代谢问题会加重 COPD、哮喘和社区获得性肺炎（CAP）等呼吸道疾病。呼吸道疾病常伴有气流受限和慢性气道炎症，而炎症与脂质代谢紊乱密切相关。例如，高水平的血浆游离脂肪酸（FFA）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）可转化为氧化型 LDL，通过氧化应激和细胞凋亡损伤肺组织；气道内异常脂质积累会导致气道壁增厚和气流受限，增加气道损伤风险。在 COPD 患者中，甘油三酯水平升高与死亡率增加相关；血脂异常也参与了哮喘的发病过程，且近期研究发现多种脂质指标与哮喘的发生发展存在关联。在 CAP 方面，低胆固醇血症与重症 CAP 患者死亡率升高有关。
尽管已有研究表明血脂异常与呼吸道疾病可能存在联系，但证据仍有限。此前关于慢性咳嗽患者脂质谱的研究发现，患者与对照组在胆固醇、甘油三酯、极低密度脂蛋白（VLDL）和 HDL 等指标上无显著差异，然而本研究却发现 NHHR 与慢性咳嗽的患病率呈正相关。
NHHR 作为一种新型血脂标志物，在预测多种脂质相关疾病风险方面表现优异，即使考虑到 LDL 和 HDL 水平的误差，其预测价值依然可靠。此前研究发现，NHHR 与哮喘发病率呈负相关，且受性别影响；还发现 NHHR 通过饮食炎症指数（DII）介导，与 COPD 患病率增加有关。本研究中 NHHR 与慢性咳嗽的线性正相关结果，与上述研究结论相符，进一步证明了 NHHR 在预测慢性咳嗽方面的价值。NHHR 具有无创、易获取和成本效益高等优点，在临床应用中极具潜力。
不过，本研究也存在一定局限性。首先，NHANES 中慢性咳嗽的诊断基于标准医疗问卷，并非国际诊断标准，部分问卷信息缺失可能导致偏差，且未纳入胃食管反流病和间质性肺疾病等潜在病因。其次，由于研究采用横断面研究方法，无法确定 NHHR 与慢性咳嗽之间的因果关系，需要开展纵向研究加以验证。此外，尽管调整了多种协变量，但受 NHANES 数据限制，无法排除饮食因素和职业暴露等潜在混杂因素的影响。最后，受数据库限制，部分影响慢性咳嗽的药物未纳入研究，后续需结合临床评估进行进一步研究以验证结果。
结论
本研究明确了 NHHR 与慢性咳嗽之间存在正相关关系，SII 和 SIRI 在二者关联中起部分介导作用。NHHR 有望成为预测慢性咳嗽的重要生物标志物，定期监测 NHHR 水平，或许能帮助识别慢性咳嗽的高风险人群，为慢性咳嗽的预防和早期干预提供新的思路和方法，但仍需更多研究加以证实。
