编辑推荐：
研究人员构建胃癌线粒体相关 lncRNA 预后模型，发现 AC129507.1 促进癌细胞恶性表型，为治疗提供新方向。
胃癌，作为全球范围内常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人类的健康。在中国，胃癌的新发病例数居高不下，每年约有 480,000 人被诊断为胃癌，在各类新发癌症中排名第三 。尽管随着医疗技术的进步，胃癌的诊断和治疗水平有所提高，但晚期胃癌患者的预后仍然不容乐观，五年生存率依旧较低。这主要是因为胃癌具有高度的异质性，在组织病理学、分子水平、代谢特征以及免疫细胞浸润等方面都存在差异，使得临床治疗面临诸多挑战。
线粒体，作为细胞的 “能量工厂”，在维持细胞正常生理功能中发挥着关键作用。然而，在肿瘤发生发展过程中，线粒体的功能代谢会发生改变。研究发现，线粒体代谢异常与恶性肿瘤的发生、发展密切相关。例如，琥珀酸受体 1（sunr1）可通过限制三羧酸（TCA）循环通量等方式促进胃癌细胞生长。此外，线粒体功能紊乱引发的代谢变化还会影响肿瘤微环境，促进肿瘤细胞的生长和免疫逃逸。
随着基因组技术的飞速发展，长链非编码 RNA（lncRNA）逐渐走进人们的视野。这类长度超过 200 个核苷酸的非编码 RNA，虽通常不编码蛋白质，但在疾病发生发展过程中扮演着重要角色。已有研究表明，lncRNA 在肿瘤的发生、发展、转移以及耐药性等方面均发挥着关键作用。然而，线粒体相关 lncRNA 在胃癌中的作用却鲜为人知。
为了深入探究线粒体相关 lncRNA 在胃癌中的作用机制，浙江大学医学院附属第一医院等机构的研究人员开展了一系列研究。相关研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上。
在本次研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，从癌症基因组图谱（TCGA）数据库获取了胃癌患者的转录数据和临床病理信息，并结合先前研究得到的线粒体相关基因，进行数据整合与分析。接着，通过生物信息学分析，如差异表达分析、相关性分析、单因素和多因素 Cox 回归分析、LASSO 回归分析等，筛选出与胃癌预后相关的线粒体 lncRNA，并构建预后模型。此外，还采用了细胞实验，包括细胞培养、转染、定量实时荧光定量 PCR（qRT-PCR）、蛋白质免疫印迹（Western blot）、细胞增殖和迁移实验等，对关键 lncRNA 进行功能验证。
研究结果主要包括以下几个方面：
- 构建并验证九 lncRNA 预后模型：研究人员从 TCGA 数据库的胃癌队列中提取了大量 lncRNA 信息，经筛选和分析，最终构建了包含九个线粒体相关 lncRNA 的预后模型。该模型的风险评分公式为：risk score = AL590705.3×0.66886188 + AL160408.4×1.149815373 + LINC02408×1.168787096 + AC008937.3×(-1.514330673) + AC012213.3×0.64219404 + AC055807.1×0.994224804 + AC129507.1×0.825667702 + BX640514.2×(-0.799392558) + AC008915.2×0.488035795。通过 Kaplan-Meier 曲线分析发现，高风险组患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）明显短于低风险组。受试者工作特征（ROC）曲线显示，该模型对 2 年、3 年和 4 年生存率的预测具有良好的准确性，其风险评分可作为独立的预后因素。此外，研究人员还构建了列线图，结合临床病理因素，能更准确地预测胃癌患者的预后。
- 分析 TMB 状态与风险模型关系：肿瘤突变负荷（TMB）在肿瘤免疫治疗中具有重要意义。研究人员分析了高、低风险组患者的基因突变情况，发现低风险组的 TMB 更高，且高 TMB 患者的生存期更长。同时，风险评分与 TMB 状态相结合，能更准确地预测患者预后。
- 探究免疫细胞浸润与基因富集情况：通过单样本基因集富集分析（ssGSEA），研究人员发现高、低风险组在免疫功能上存在显著差异，低风险组的免疫功能更为活跃。基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析表明，差异表达基因富集在多种代谢功能和信号通路中，提示代谢变化可能与患者生存差异有关。
- 确定关键靶点 AC129507.1 并验证其功能：研究人员通过实验筛选出在胃癌细胞系中高表达的 AC129507.1 进行深入研究。结果显示，AC129507.1 的表达与患者预后不良相关，敲低 AC129507.1 可显著抑制胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力。体内实验也证实，沉默 AC129507.1 能抑制移植瘤的生长。进一步研究发现，AC129507.1 可通过影响细胞内糖脂代谢和氧化应激水平，诱导铁死亡（一种由铁依赖性脂质过氧化物积累诱导的细胞死亡方式），从而抑制胃癌细胞的恶性表型。
综上所述，本研究构建并验证了基于线粒体相关 lncRNA 的九 lncRNA 预后模型，该模型在预测胃癌患者预后方面表现出色。同时，研究还发现 AC129507.1 在胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭中起重要作用，为胃癌的治疗提供了潜在的新靶点。然而，研究也存在一定的局限性，如缺乏外部数据库的验证，AC129507.1 介导抗肿瘤免疫的具体机制还有待进一步深入研究。尽管如此，这项研究为胃癌的精准治疗和免疫治疗提供了新的思路和方向，有望在未来推动胃癌治疗领域取得新的突破。
