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为确定阿尔茨海默病（AD）潜在血浆生物标志物或药物靶点，研究人员整合多组学数据开展研究，发现 5 种血浆蛋白与 AD 存在因果关系。
# 阿尔茨海默病研究新突破：5 种血浆蛋白与疾病风险密切相关
在老龄化社会不断加剧的当下，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）已成为严重威胁老年人健康和生活质量的 “隐形杀手”。它是一种进行性神经退行性疾病，大脑中异常堆积的淀粉样 β（Aβ）斑块和 tau 蛋白缠结，无情地侵蚀着患者的认知和记忆功能。目前，针对 AD 的有效疗法少之又少，寻找新的治疗靶点和诊断标志物迫在眉睫。
血液中或许隐藏着解开 AD 谜题的关键线索。血液中的生物标志物检测具有微创、低成本的优势，若能找到与 AD 密切相关的血浆生物标志物，将为疾病的早期筛查、诊断和治疗开辟新的道路。在此背景下，来自美国内华达大学拉斯维加斯分校（University of Nevada, Las Vegas，UNLV）等机构的研究人员展开了深入探索，相关研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上。
研究人员采用了一系列前沿技术方法。首先是两样本孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）分析，利用孟德尔遗传定律，以基因变异作为工具变量，推断血浆蛋白水平与 AD 之间的因果关系。研究中使用的蛋白定量性状位点（cis protein quantitative trait loci，cis-pQTLs）数据来自对欧洲血统人群的研究，这些数据反映了基因变异如何影响血浆蛋白的表达水平。同时，研究人员还整合了全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）数据集，该数据集包含大量 AD 患者和对照人群的基因信息，有助于确定与 AD 相关的遗传变异。此外，研究人员进行了贝叶斯共定位分析，判断血浆蛋白与 AD 之间的因果关联是否由共享的因果变异驱动；通过表型扫描，评估相关单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）与其他性状的关联，以排除潜在的混杂因素。
在研究结果方面，发现阶段，研究人员对 1916 种血浆蛋白进行 MR 分析，发现 27 种血浆蛋白的遗传预测水平变化对 AD 有显著因果影响，经过敏感性分析排除 3 种蛋白后，确定了 24 种与 AD 存在因果关系的血浆蛋白。其中，11 种蛋白水平增加与 AD 风险升高相关，如 B 细胞连接蛋白（B-cell linker protein，BLNK）；13 种蛋白水平增加与 AD 风险降低相关，如颗粒蛋白前体（progranulin，GRN） 。
复制阶段，研究人员利用独立的 AD GWAS 数据对发现阶段的 24 种候选血浆蛋白进行验证，7 种血浆蛋白被证实与 AD 存在因果关系，且因果方向与发现阶段一致。贝叶斯共定位分析进一步确认了 5 种血浆蛋白（BLNK、CD2 相关蛋白（CD2-associated protein，CD2AP）、GRN、配对免疫球蛋白样 2 型受体 α（paired immunoglobulin-like type 2 receptor alpha，PILRA）和配对免疫球蛋白样 2 型受体 β（paired immunoglobulin-like type 2 receptor beta，PILRB））与 AD 的关联，表明它们可能是潜在的生物标志物或药物靶点。
转录水平的复制研究中，对 5 种推定的蛋白编码基因进行转录组 - wide MR 分析，发现 BLNK、CD2AP 在大脑皮层，GRN 在小脑、皮层和海马体中，其基因表达与 AD 存在显著关联，进一步支持了这些蛋白在 AD 发病机制中的作用。而在非洲血统人群中的研究未发现血浆蛋白与 AD 之间存在因果关系，这可能与样本量较小导致的统计效力不足有关，也提示了不同种族人群中 AD 病理机制可能存在差异。
综合来看，研究通过整合多组学数据和多种分析方法，确定了 5 种与 AD 存在因果关系的血浆蛋白，并根据证据强度将它们分为两个层级。这些蛋白主要与微胶质细胞活动和溶酶体功能相关，为深入理解 AD 的发病机制提供了新的视角。
不过，该研究也存在一定局限性。不同的蛋白质测量平台可能会捕获不同的蛋白亚型，影响研究结果的准确性；部分 MR 关联仅在使用 Wald 比率法时发现，且由于有效 SNP 工具变量数量有限，无法进行更全面的敏感性分析；非洲血统数据中的 pQTLs 信息有限，样本量较小，限制了研究结果在不同种族间的比较。
尽管如此，这项研究意义重大。它为 AD 的诊断和治疗提供了潜在的新靶点和生物标志物，如针对 GRN 开发的增加其水平的疗法已进入临床试验阶段。未来，进一步研究这些血浆蛋白的功能，开展大规模、多平台、多种族的研究，有望为攻克 AD 带来新的希望，让我们离战胜这一 “记忆杀手” 更近一步。
