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为解决传统益生菌治疗疾病的局限，研究人员开展乳酸菌工程改造研究，发现其在多疾病治疗有效，意义重大。
在微生物的奇妙世界里，有一类 “小精灵” 正逐渐走进人们的视野，它们就是乳酸菌。在健康医学领域，益生菌一直备受关注，作为一类对宿主有益的活性微生物，当它们被适量摄入时，能为宿主带来诸多好处，比如调节肠道 pH 值、抑制有害病菌的侵袭，还能巧妙地调节宿主的免疫反应，就像一个个忠诚的小卫士守护着人体健康。因此，众多益生菌被挖掘出来，用于疾病的预防和治疗。
然而，这些传统益生菌在实际应用中却遇到了不少 “绊脚石”。它们在肠道中的定植能力欠佳，就像一群找不到 “家” 的孩子，难以在肠道中稳定扎根；不同菌株之间差异较大，治疗效果难以保证；与宿主的互动也不够充分，无法充分发挥它们的潜力。面对这些问题，科学家们开始思考，能否对这些益生菌进行 “升级改造”，让它们变得更强大呢？
来自扬州大学、中国科学院等研究机构的研究人员开展了一项关于乳酸菌代谢工程改造用于疾病治疗的研究，相关成果发表在《Microbial Cell Factories》上。这项研究意义非凡，它为开发更高效、更安全的合成益生菌提供了重要依据，有望为多种疾病的治疗开辟新的道路。
研究人员在开展研究时，主要运用了以下几种关键技术方法：首先是基因工程技术，通过将外源基因导入乳酸菌中，实现功能元件的表达和展示；其次是微生物培养技术，用于培养和筛选改造后的乳酸菌菌株；此外，还利用了动物模型实验，在小鼠、猪、鸡等动物身上测试改造后乳酸菌的治疗效果。
下面来看看具体的研究结果：
- 乳酸菌表面展示功能元件：通过质粒介导的表面展示策略，研究人员将多种抗原或功能基因展示在乳酸菌表面。在治疗病毒感染相关疾病方面，以新冠病毒（SARS-CoV-2）为例，展示其 S 蛋白的工程乳酸菌可引发强烈的抗原特异性免疫反应，增强对病毒的清除能力。在治疗寄生虫感染相关疾病时，展示艾美耳球虫（Eimeria tenella）相关蛋白的乳酸菌，能有效降低鸡感染球虫后的病变评分和卵囊排出量。对于病原体感染相关疾病，展示结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）融合抗原的乳酸菌，可诱导淋巴细胞产生特异性增殖反应。此外，研究人员还通过展示相关功能基因，实现了对病毒和病原体的肠道排除，以及赋予乳酸菌抗炎、抗病毒和降解毒素等能力。
- 乳酸菌分泌功能元件：除了表面展示，研究人员还将许多功能元件设计为从乳酸菌细胞中分泌出来。在疫苗分泌方面，表达禽流感病毒（AIV）血凝素（HA）的乳酸菌，可提高感染模型的存活率；分泌隐孢子虫（Cryptosporidium parvum）表面蛋白的乳酸菌，能促进小鼠对隐孢子虫的清除。此外，乳酸菌还能分泌治疗其他疾病的物质，如治疗高血压的血管紧张素转化酶抑制肽（ACEIPs）、治疗糖尿病视网膜病变的血管紧张素转化酶 2（ACE2）等。
- 工程改造阴道乳酸菌用于疾病治疗：阴道乳酸菌在维持女性健康方面起着重要作用，但传统应用存在局限。研究人员对其进行工程改造，如让詹氏乳杆菌（L. jensenii）1153 表面展示 HIV 结合蛋白 CD4 的两个结构域，有望阻止 HIV 传播；让卷曲乳杆菌（L. crispatus）MH175 分泌趋化因子 CXCL12，可促进子宫组织再生和修复，治疗宫腔粘连（IUA）。
研究结论与讨论部分指出，代谢工程改造的乳酸菌为疾病治疗带来了新的希望，它们通过分泌或表面展示功能元件，在多种疾病治疗中展现出潜力。不过，目前也面临一些挑战，比如表面展示策略存在展示蛋白大小限制、效率低等问题；质粒介导的基因表达系统存在稳定性差、可能导致宿主生长抑制等不足。为了应对这些挑战，研究人员需要进一步优化表达相关元件，提高基因组编辑乳酸菌的数量，同时加强生物安全控制，确保工程菌的安全应用。总之，这项研究为未来开发稳定、安全的合成益生菌奠定了基础，有望推动疾病治疗领域的重大变革。
