综述：靶向 PRC2：癌症治疗的新希望

研究人员开展针对 PRC2 在癌症中作用的研究，发现其抑制剂有治疗潜力，意义重大。

　　多梳抑制复合物 2（Polycomb Repressive Complex 2，PRC2）通过对组蛋白 H3 的赖氨酸 27 进行三甲基化（H3K27me³），成为基因表达的关键调控因子。这种表观遗传修饰在维持细胞特性和控制细胞分化方面起着至关重要的作用，而它的失调则与癌症进展密切相关。PRC2 会使肿瘤抑制基因沉默，进而促进细胞增殖、转移、上皮 - 间质转化以及癌症干细胞的可塑性。在包括淋巴瘤、乳腺癌和前列腺癌等多种癌症中，都观察到了 zeste 同源物 2 增强子（Enhancement of zeste homolog 2，EZH2）的过表达或功能获得性突变，这些变化推动了肿瘤的侵袭性生长和耐药性。

除了 EZH2，PRC2 的其他成分，如胚胎外胚层发育蛋白（embryonic ectoderm development，EED）和 zeste 12 抑制因子，对于复合物的稳定性和功能同样至关重要。尤其是 EED，它能够增强 EZH2 的活性，已成为一个极具潜力的治疗靶点。像 MAK683 和 EED226 这样的抑制剂，可以破坏 EED 维持 PRC2 活性的能力，从而降低 H3K27me³的水平，使肿瘤抑制基因重新激活。伐美妥司他（Valemetostat），一种同时抑制 EZH2 和 EED 的双重抑制剂，在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和小细胞肺癌等侵袭性癌症的治疗中展现出了令人期待的效果，这突出了靶向多个 PRC2 成分的治疗潜力。

PRC2 的作用不仅限于基因抑制，它还参与了肿瘤的代谢重编程，调节糖酵解和脂质合成，为癌症的生长提供能量。此外，PRC2 还与化学耐药性有关，特别是通过调节 DNA 损伤反应和免疫逃逸。他泽司他（Tazemetostat），一种选择性 EZH2 抑制剂，在 EZH2 突变的癌症（如非霍奇金淋巴瘤和上皮样肉瘤）的治疗中已显示出显著的临床疗效。然而，在某些癌症中，zeste 同源物 1 增强子（enhancer of zeste homolog 1，EZH1）的补偿功能使得需要采用双重抑制策略，比如 UNC1999 和 Tulmimetostat 等药物，它们能够同时靶向 EZH1 和 EZH2。

鉴于 PRC2 在癌症生物学中的多方面作用，抑制 PRC2 为癌症治疗干预开辟了一条充满希望的道路。持续开发 PRC2 抑制剂，并探索将其与标准化疗或免疫疗法联合使用，对于改善由 PRC2 失调驱动的癌症患者的预后具有巨大潜力。