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为解决低磷性佝偻病（HPP）诊断和治疗难题，研究人员开展相关研究，明确诊断标准和多种治疗手段，意义重大。
低磷性佝偻病（Hypophosphatasia，HPP）是一种极为罕见的遗传性代谢疾病，如同隐藏在人体健康背后的 “神秘杀手”，悄无声息地影响着患者的生活。在过去，由于对这种疾病的认知极为有限，患者常常面临着诊断困难、误诊等诸多问题，不仅承受着身体上的痛苦，还在精神和经济上背负着沉重的负担。许多患者在疾病初期，症状并不典型，可能只是出现一些诸如骨骼疼痛、肌肉无力等看似普通的症状，这使得医生很难将其与罕见的 HPP 联系起来，导致诊断延误，病情不断恶化。而且，由于缺乏有效的治疗手段，患者的生活质量严重下降，甚至危及生命。为了攻克这一难题，来自德国维尔茨堡大学、意大利佛罗伦萨 F.I.R.M.O. 意大利骨骼疾病研究基金会、美国堪萨斯城儿童慈善医院等多个机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Calcified Tissue International》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。通过对大量患者的临床数据进行收集和分析，建立了包含不同年龄段、不同症状表现的患者样本队列，为研究疾病的临床表现和诊断标准提供了丰富的数据支持。同时，运用基因检测技术，对患者的 ALPL 基因进行检测，确定基因变异情况，从基因层面探寻疾病的根源。
研究结果主要包括以下几个方面：
- 疾病的病理生理机制：HPP 是由 ALPL 基因（位于 1 号染色体短臂 36.12 区，OMIM 171760）的失活变异导致组织非特异性碱性磷酸酶（TNAP）活性缺乏引起的。TNAP 活性不足会导致矿化抑制剂无机焦磷酸（PPi）分解减少，进而引发佝偻病、骨软化症、假骨折等典型症状。此外，维生素 B6代谢受损、细胞内和神经元中维生素 B6可用性不足，也可能与疾病的一些临床表现相关，但具体机制尚未完全明确。同时，肠道症状、神经精神症状等非典型症状的病理生理机制也在研究中逐渐明晰，但仍存在许多未知之处12。
- 疾病的遗传特征：ALPL 基因已发现超过 400 种变异，严重患者通常携带双等位基因变异。然而，即使基因型相同，患者的临床表现也存在很大差异，这表明除了基因变异本身，可能还有其他因素如杂合性缺失、单倍体不足、基因沉默 / 印记等影响疾病的表现和严重程度。目前，对于这些因素的研究还在不断深入34。
- 疾病的诊断标准：为了提高诊断的准确性和一致性，研究人员制定了详细的诊断标准。对于儿童和成人患者，除了必须满足碱性磷酸酶（ALP）活性低于年龄和性别特异性参考范围这一条件外，还需满足 2 项主要标准或 1 项主要标准加 2 项次要标准。主要标准包括 ALPL 基因变异、TNSALP 天然底物升高、乳牙过早脱落（儿童）、非典型股骨骨折（成人）等；次要标准涵盖慢性肌肉骨骼疼痛、肾钙化、运动发育迟缓（儿童）、牙齿过早脱落（成人）等多种症状。此外，在诊断过程中，还需排除其他可能导致 ALP 活性降低的因素56。
- 疾病的治疗方法：针对 HPP 的治疗，研究人员提出了多种方法。酶替代疗法（ERT）通过降低 PPi 水平，促进骨骼矿化，改善维生素 B6的利用，显著提高了严重患病儿童的生存率，改善了佝偻病和功能预后。在成人患者中，ERT 对假骨折愈合和骨矿化也有一定疗效，但对骨骼外症状的缓解效果尚不明确。镇痛治疗方面，非甾体抗炎药（NSAIDs）对儿童和成人患者的疼痛缓解均有一定作用，但成人患者的疼痛管理更多基于个人经验。对于存在骨质疏松风险的患者，使用骨合成代谢疗法（如特立帕肽和抗硬化蛋白抗体）似乎是安全可行的，但目前缺乏大型研究的骨折数据支持。此外，物理治疗、矫形器、营养支持和手术干预等综合治疗手段，也能根据患者的具体情况，有效改善患者的症状和生活质量78。
研究结论表明，HPP 是一种需要终身关注的全身性疾病，其诊断和治疗不能局限于年龄、发病时间或单一器官的表现。多学科管理对于患者至关重要，包括儿科医生、内分泌学家、遗传学家、骨科医生、牙医等多个学科的协作，能够为患者提供更全面、更个性化的治疗方案。未来，还需要进一步深入研究 HPP 的病理生理机制，明确非典型症状的发生机制和影响因素，评估其对患者生活质量和社会负担的影响。同时，继续探索新的治疗靶点和方法，评估现有治疗方法的长期安全性和有效性，以满足患者的未满足需求，为他们带来更多的希望。这项研究为 HPP 的诊断和治疗提供了重要的理论依据和实践指导，对改善患者的生活质量、延长患者的生命具有重要意义，也为未来罕见病领域的研究奠定了坚实的基础。
