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为探究 CYP2D6 基因多态性与中国乳腺癌患者血浆内依西美坦浓度关系，研究发现二者关联，且不影响他莫昔芬副作用。
在乳腺癌的治疗领域，内分泌治疗一直占据着举足轻重的地位，尤其是对于激素受体阳性（HR+）HER2 受体阴性（HER2-）的乳腺癌患者而言，它更是治疗方案中的关键一环。他莫昔芬（Tamoxifen）作为内分泌治疗的常用药物，曾经是早期特别是绝经前患者的治疗基石。然而，他莫昔芬在人体内需要经过复杂的代谢过程才能发挥作用，其中由 CYP2D6 基因编码的酶起着至关重要的作用，它能将他莫昔芬转化为具有活性的代谢产物依西美坦（Endoxifen）。
CYP2D6 基因具有高度多态性，存在超过 100 种等位基因变体 。部分等位基因活性降低（如 * 41、10）甚至无功能（如3、4、5），这会导致依西美坦生成减少 。此前有研究表明，CYP2D6 不同代谢表型的患者，使用他莫昔芬治疗后的生存情况存在差异，部分原因可能是血浆中依西美坦浓度不同。但不同种族人群中 CYP2D6 基因分布差异较大，比如在白种人中常见的4 等位基因，在中国患者中却较少见，而10 等位基因更为常见。然而，此前一直缺乏针对中国乳腺癌患者 CYP2D6 基因型与依西美坦浓度关系的研究，也没有关于中国患者 CYP2D6 活性评分（AS）或代谢表型的相关数据。
为了填补这些空白，来自中山大学肿瘤防治中心的研究人员开展了一项前瞻性观察研究。该研究成果发表在《BMC Cancer》上，为乳腺癌的个体化治疗提供了重要依据。
在研究方法上，研究人员从 2015 年 8 月至 2018 年 6 月，在中山大学肿瘤防治中心新诊断的 HR + 乳腺癌且接受他莫昔芬治疗的 2469 名患者中，经过一系列筛选，最终纳入 110 名患者。研究人员利用 Sanger 测序法检测 CYP2D6 变异等位基因，运用高效液相色谱 - 串联质谱法测定血浆中依西美坦浓度。同时，收集患者的不良事件（AEs），并进行统计分析。
研究结果主要如下：
- 患者基本特征与治疗情况：110 名患者的中位随访时间为 70.5 个月，中位年龄 45.5 岁，76.4% 为绝经前患者，73.6% 为 I-II 期疾病。大部分患者（100 例）接受辅助内分泌治疗，其中 49% 全程使用他莫昔芬单药治疗，治疗过程中部分患者更换了治疗方案1。
- CYP2D6 基因型、活性评分及代谢表型：CYP2D610 是最常见的等位基因（56.4%），最常见的基因型为10/*10（30%）、*1/10（28.2%）和2/*10（14.5%） 。根据 CYP2D6 活性评分，患者仅分为中间代谢者（IM，41.8%）和正常代谢者（NM，58.2%），未发现超快代谢者（UM）和 Poor Metabolizers（PM）23。
- 依西美坦浓度与 CYP2D6 关系：所有患者除 2 例外，依西美坦浓度均高于 5.9ng/ml 的阈值。CYP2D6 基因型显著影响依西美坦浓度和代谢比率（MRE/Tam），1/2 和1/10 基因型患者的依西美坦浓度较高 。NM 患者的依西美坦浓度（18ng/ml）高于 IM 患者（13ng/ml） 。虽然 CYP2D610（T/T）患者的依西美坦浓度低于10（C/T）和 * 10（C/C）患者，但差异不显著456。
- 不良事件与 CYP2D6 关系：IM 组和 NM 组在肝功能异常、血脂异常和妇科事件等不良事件发生率上无显著差异。CYP2D610 T/T 和非10 T/T 患者之间的不良事件风险也无显著差异78。
在研究结论与讨论部分，该研究首次详细描述了中国乳腺癌患者 CYP2D6 基因型分布，发现仅存在 IM 和 NM 两种代谢表型，且 NM 患者的依西美坦浓度更高。虽然 CYP2D6 基因多态性影响依西美坦浓度，但几乎所有患者的依西美坦浓度都超过阈值，这可能是 IM 和 NM 患者在生存和不良反应上无显著差异的原因。此外，研究中未发现 PM 患者，这表明他莫昔芬对中国乳腺癌患者可能普遍有效。然而，该研究也存在一定局限性，如随访时间仍需延长、单中心研究可能存在局限性、检测方法可能无法检测所有单核苷酸多态性、部分患者治疗方案中途改变以及未前瞻性收集合并用药情况等。
总体而言，这项研究为中国乳腺癌患者的内分泌治疗提供了重要的参考，有助于进一步优化治疗方案。但未来仍需要更多大规模、多中心的研究，以更深入地探究 CYP2D6 基因多态性与乳腺癌治疗之间的关系，为乳腺癌患者带来更精准、更有效的治疗。
