新动态蒙特卡罗代码揭示水辐射分解引发的 DNA 多重损伤机制

研究人员开发动态蒙特卡罗代码，研究水辐射分解对 DNA 损伤，发现相关反应概率及损伤机制，助于理解低剂量辐射风险。

　　在生命的微观世界里，DNA 就像一本 “生命之书”，记录着生物体的遗传信息。然而，水辐射分解产生的各种物质却如同 “捣乱分子”，会对这本 “书” 造成破坏，引发 DNA 损伤。其中，多个损伤位点出现在 DNA 的 1 - 2 个螺旋圈（10 - 20 个碱基对）内时，这些损伤很难被修复，进而导致细胞死亡或突变，这种情况被称为多重损伤位点或聚集损伤。虽然之前的研究知道水辐射分解会导致 DNA 损伤，但对于损伤 DNA 位点的关键尺寸、化学损伤类型等重要特征，科学界还了解得不够清楚。同时，由于检测 DNA 损伤的生化或分析化学方法空间分辨率不足，难以确定 DNA 损伤类型和损伤在几十个碱基对范围内的分布，所以通过计算机模拟来研究这一现象就显得尤为重要。

为了深入探究这些问题，日本原子能机构（Japan Atomic Energy Agency）、北海道大学（Hokkaido University）、京都大学（Kyoto University）、茨城大学（Ibaraki University）以及日本量子科学技术国立研究所（National Institutes for Quantum Science and Technology）的研究人员 Takeshi Kai、Tomohiro Toigawa 等人开展了相关研究。他们的研究成果发表在《Communications Chemistry》上。

研究人员为了定量计算水辐射分解物种对 DNA 损伤诱导的间接效应，开发了一种新的动态蒙特卡罗代码（dmcc_chem）。在研究过程中，用到了以下几个主要关键技术方法：

1. 建立模拟几何模型：将 10 个碱基对的 DNA 建模为半径 1nm、长度 3.4nm 的圆柱体，以增强绿色荧光蛋白质粒 - C1（pEGFP - C1）序列的平均碱基组成作为 DNA 的碱基序列，并转换为各核苷酸的摩尔浓度，用于后续计算。
2. 确定反应概率和条件：利用化学反应物种与核苷酸之间的反应速率常数，根据公式确定 DNA 与化学物种之间的反应概率。同时考虑了自由基在生物系统中可能被清除的情况，设定了相应的清除概率计算方式。
3. 验证代码有效性：通过计算水光解中eaq?的产率，并与实验值对比，调整唯一未知参数 —— 刺半径（spur radius），使得计算结果能够重现实验值，从而验证代码的有效性。

下面来看看具体的研究结果：

1. 模拟几何设置和代码验证：研究人员详细描述了模拟 DNA 的几何设置，通过调整刺半径，使计算得到的水光解中eaq?产率与实验值相符，验证了 dmcc_chem 代码的有效性。例如，在沉积能量为 8.3eV 时，假设eaq?呈高斯分布且刺半径为 0.78nm，计算结果能很好地重现实验值；在 12.4eV 时，刺半径设为 3.8nm 也能达到同样效果。
2. 化学物种的扩散系数：研究发现化学物种在 DNA 表面的扩散比在 bulk water 中更受限制。通过引入减速参数（S）来调整化学物种在 DNA 表面的扩散系数（DDNA），假设DDNA=Dwater/S ，计算不同 S 值下 DNA 与和eaq?的反应概率。结果表明，当S=100时，特定数量的化学物种能与 DNA 反应，而其他则逃逸，由此估计和eaq?在 DNA 区域移动的最佳DDNA约为Dwater/100。
3. 化学物种的扩散和反应：计算无自由基清除剂时和eaq?的相对距离发现，在某些初始条件下，10ns 时会出现峰值结构，表明特定数量的eaq?存在于 10 个碱基对的 DNA 区域内。同时，二者在 10ns 时会有较宽的距离分布，此时它们与 DNA 发生多重反应的机会较少，可能导致孤立的损伤。
4. 化学物种的时间产率变化：对比有无 DNA 模型时化学物种的时间演化产率发现，H3O+的产率变化不明显，这可能是因为它与eaq?的反应概率较小。有 DNA 结构时，辐射分解物种之间的化学反应较少，和eaq?的产率较高。而且比eaq?更容易与 DNA 反应，这是因为与核苷酸的反应速率常数大多大于eaq?，且其扩散系数小于eaq? 。
5. 估计 DNA 损伤：研究人员计算了不同条件下化学物种之间以及化学物种与 DNA 之间的反应概率。结果显示，当刺半径约为 2nm（对应沉积能量 10eV）时，化学物种相互反应的概率较高；当刺半径约为 8nm（对应水辐射分解）时，概率为 10%。与 DNA 的反应概率强烈依赖于刺中心与 DNA 的距离（x），距离越近，反应概率越高；eaq?与 DNA 的反应概率相对较低，且对参数（a）和（x）的依赖较小。在有自由基清除剂的情况下，产生聚集损伤位点的概率为 0.4% 或更低，但这一频率在生物学上并不低，因为一般突变频率小于 1%，且一旦发生突变，可能会对生物体产生严重的遗传影响。

研究结论和讨论部分指出，通过 dmcc_chem 计算发现，由H3O+、和eaq?组成的单刺可以在 DNA 长度 3.4nm（10 个碱基对）范围内同时发生反应，诱导产生多重 DNA 损伤位点，可能包括单链断裂（SSB）、氧化或还原的碱基损伤。这种反应概率与之前实验报道的双链断裂（DSB，典型的聚集损伤位点之一）的概率一致，这有助于更好地理解低剂量辐射风险。同时，研究还发现刺中的H3O+可能与受损的 DNA 反应，导致鸟嘌呤氧化；和eaq?与 DNA 的反应概率和距离有关，且二者的相互作用可以实现各种损伤组合，聚集 DNA 损伤位点可能由异质性损伤构成。不过，目前研究人员才刚开始开发 dmcc_chem，未来计划将三体系统扩展到多体系统，以进一步分析含水 DNA 溶液的辐射分解。

这项研究对于理解辐射对 DNA 的损伤机制具有重要意义，为评估低剂量辐射风险提供了关键依据，也为后续更深入的研究奠定了基础。