长链神经酰胺致动脉粥样硬化机制新解：或为相关疾病治疗带来曙光

为探究循环长链神经酰胺加重 ASCVD 机制，研究发现其通过结合 CYSLTR2 和 P2RY6 受体激活信号，有治疗潜力。

　　近期有证据表明，循环长链神经酰胺（ceramide）水平升高可独立于胆固醇预测动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）^1,2。尽管靶向神经酰胺信号传导可能带来除治疗高胆固醇血症之外的益处，但循环神经酰胺加重 ASCVD 的潜在机制仍不明确。研究人员探究了循环长链神经酰胺是否会激活膜 G 蛋白偶联受体（GPCRs）进而加剧动脉粥样硬化。研究人员通过将 G 蛋白信号定量、GPCRs 表达的生物信息学分析以及 NLRP3 炎性小体（NLRP3 inflammasome）激活的功能检测相结合，进行了系统筛选。结果显示，CYSLTR2 和 P2RY6 是内皮细胞和巨噬细胞中 C16:0 神经酰胺诱发炎性小体激活的潜在内源性受体。研究发现，通过基因或药物抑制 CYSLTR2/P2RY6 可减轻神经酰胺诱导的动脉粥样硬化加重。此外，在不同程度肾功能损害的患者中，神经酰胺水平升高与冠状动脉疾病的严重程度相关。值得注意的是，CYSLTR2/P2RY6 缺陷减轻了小鼠慢性肾脏病（CKD）加重的动脉粥样硬化，且不影响胆固醇或神经酰胺水平。对神经酰胺 - CYSLTR2 - Gq 复合物的结构分析表明，C16:0 和 C20:0 神经酰胺均结合在 CYSLTR2 上一个倾斜的通道样配体结合口袋内。研究人员进一步揭示了神经酰胺诱导 CYSLTR2 激活以及 CYSLTR2 - Gq 相互作用的非传统机制。总体而言，该研究揭示了长链神经酰胺通过直接结合 CYSLTR2 和 P2RY6 受体启动跨膜 Gq 和炎性小体信号传导的结构和分子机制，阻断这些信号传导可能为治疗动脉粥样硬化相关疾病提供新的治疗潜力。