编辑推荐：
为探究 Aβ 免疫治疗清除机制，研究人员分析 AD 患者大脑，发现相关机制及潜在靶点，为治疗提供新方向。
阿尔茨海默病免疫治疗新突破：小胶质细胞机制的深度解析
在老龄化加剧的当下，阿尔茨海默病（AD）如同高悬的达摩克利斯之剑，威胁着众多老年人的健康与生活质量。这种神经退行性疾病的主要病理特征之一，便是大脑中淀粉样蛋白 β（Aβ）的异常积累。多年来，针对 Aβ 的免疫治疗成为攻克 AD 的重要方向，临床试验中，主动和被动 Aβ 免疫疗法虽展现出一定潜力，能减少大脑中的 Aβ 积累，但同时也伴随着如无菌性脑膜炎、脑出血等不良副作用。更为关键的是，免疫治疗后 Aβ 在大脑中被清除的具体机制一直迷雾重重，这严重阻碍了 AD 治疗药物的进一步研发与优化。
为了揭开这层神秘面纱，来自美国西北大学费恩伯格医学院等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Medicine》上，为 AD 的免疫治疗开辟了新的道路。
研究人员主要运用了空间转录组学（ST）、单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）等前沿技术。研究样本来自参与 AN1792 临床试验的 AD 患者大脑额叶皮质样本，以及接受 lecanemab 治疗的 AD 患者大脑样本，并设置了相应的非免疫 AD 患者和非神经疾病对照样本。
在研究中，有多个关键发现。
- 主动 Aβ 免疫的炎症反应与基因表达变化：利用 ST 分析发现，主动 Aβ 免疫（AN1792 免疫）使 AD 患者大脑额叶皮质浅层转录组发生改变。在皮质 III 层，触发受体表达于髓样细胞 2（TREM2）、载脂蛋白 E（APOE）等基因上调，这些基因是 AD 风险因素，且与小胶质细胞对 Aβ 的反应相关；同时，参与蛋白折叠和细胞应激的热休克蛋白（HSP）基因下调。对 Aβ 病理的量化分析显示，Aβ 清除在皮质浅层最为明显，根据 Aβ 清除程度将免疫 AD 患者分为有限清除（iAD-lim）和广泛清除（iAD-ext）两组，两组在基因表达和相关信号通路上存在差异，iAD-lim 的 Aβ niche 表现出炎症特征，这表明主动 Aβ 免疫在 Aβ niche 维持炎症状态，且不同清除程度的患者存在不同的基因表达模式123。
- 小胶质细胞表型与 Aβ 清除的关系：借助 Cell2Location 整合 ST 和单细胞 RNA 测序数据，研究人员发现 AN1792 免疫后，小胶质细胞在 iAD-lim 皮质中最为丰富。比较不同组小胶质细胞富集的 ST spot 基因表达，发现 iAD 与非免疫 AD（nAD）相比，有多种与淀粉样反应相关的基因上调；iAD-ext 与 iAD-lim 相比，有更独特的小胶质细胞状态，且 iAD-ext 中一些基因的上调与神经保护相关。此外，通过与已发表的人类 AD 小胶质细胞状态比较，发现免疫后小胶质细胞的一些应激和炎症状态减少，这表明小胶质细胞表型与 Aβ 清除程度密切相关，有效 Aβ 清除依赖于平衡的小胶质细胞代谢状态456。
- 被动 Aβ 免疫的微环境变化：对接受 lecanemab 治疗的 AD 患者进行研究，发现其大脑颞叶皮质（TCX）和顶叶皮质（PCX）的 Aβ 减少，且 IBA1 细胞覆盖的 Aβ 比例增加。scRNA-seq 分析显示，lecanemab 治疗后，小胶质细胞和巨噬细胞中与激活、溶酶体功能、干扰素反应等相关的基因上调，同时血管功能相关通路也发生改变。进一步研究发现，不同脑区的小胶质细胞转录组特征不同，且存在两种与 Aβ 清除相关的小胶质细胞亚型 Mg-2 和 Mg-4，它们都表达 DAM 标记并显示补体信号增强，这说明被动 Aβ 免疫（lecanemab 免疫）诱导了特定的小胶质细胞适应，且不同脑区的小胶质细胞在 Aβ 清除中发挥不同作用789。
- 空间蛋白质组学揭示的 Aβ niche 与小胶质细胞联系：运用空间蛋白质组学分析发现，lecanemab 治疗后，大脑中 Aβ niche 相关基因表达在不同脑区存在差异，TCX 和 PCX 中与补体信号和脂质代谢相关基因上调。免疫反应在蛋白质水平也有变化，如 HLA-DRA 在 Aβ rich ST spots 中上调，免疫抑制受体配体 PD-L1 在 Aβ 清除最高的区域减少。这表明空间蛋白质组学能有效揭示 Aβ niche 与小胶质细胞状态的联系，为理解 Aβ 清除机制提供更多信息1011。
- 免疫治疗的共同与差异反应：综合分析主动和被动免疫治疗，发现两者都能使 Aβ 覆盖减少，髓样细胞向 Aβ 募集增加。通过对 Aβ-rich ST spots 的分析，确定了与免疫治疗相关的 Aβ niche cluster，其中 Aβ-6 cluster 在 lecanemab 样本中最突出，且该 cluster 中 Mg-2 和 Mg-4 小胶质细胞亚型在免疫治疗样本中更丰富。两种治疗方式都使 APOE 和 TREM2 表达增加，且其表达与免疫反应和 Aβ 清除相关，这揭示了免疫治疗后小胶质细胞反应的共性与差异，为进一步优化免疫治疗提供了靶点1213。
在结论与讨论部分，该研究明确了 AD 患者中 Aβ 免疫治疗的小胶质细胞反应，发现 APOE 和 TREM2 在主动和被动免疫大脑的小胶质细胞中均上调，它们在小胶质细胞对 Aβ 免疫反应中起关键作用，影响治疗效果和副作用风险。此外，研究还观察到免疫后小胶质细胞基因表达的变化，包括与蛋白质折叠、细胞应激相关基因的减少，以及神经保护基因的增加，同时小胶质细胞存在代谢转变。不过，由于研究样本量有限，特别是 lecanemab 治疗的患者样本较少，未来需要更大样本量和纵向研究来验证这些发现。
总体而言，这项研究揭示了与 AD 大脑中 Aβ 免疫相关的独特小胶质细胞表型，为 Aβ 清除的小胶质细胞机制提供了新见解，为优化下一代 AD 免疫疗法奠定了基础，有望推动 AD 治疗从 “迷雾” 走向 “光明”，为众多患者及其家庭带来新的希望。
