新冠研究新发现：SARS-CoV-2 感染引发神经病理变化的关键机制

为探究 COVID-19 相关神经异常机制，研究人员发现 SARS-CoV-2 诱导炎症致脑内神经病理变化，意义重大。

　　

一、研究背景

在新冠疫情席卷全球的背景下，人们对 COVID-19 的认识不断深入，但它所引发的神经系统问题却迷雾重重。感染新冠病毒（SARS-CoV-2）后，患者常出现多种多样的神经系统症状，从常见的焦虑、抑郁、认知障碍，到较为罕见的神经内分泌功能失调等，这些症状严重影响了患者的生活质量和康复进程。而且，这些神经系统症状在表现、持续时间和严重程度上都因人而异，十分复杂。

从临床观察来看，患者脑部多个区域存在不同程度的病变，如局部高强度信号、血管完整性受损、微凝血、胶质增生、脱髓鞘、神经元和神经胶质损伤以及细胞死亡等。更为棘手的是，即使在 SARS-CoV-2 感染发病数月后，一些患者仍存在脑部大小和灰质厚度减小等问题。这些现象背后的机制究竟是什么呢？这成为了医学领域亟待解决的难题。

此前的研究虽发现 COVID-19 与广泛的炎症变化有关，且小胶质细胞（中枢神经系统实质中的主要炎症细胞）在患者大脑中出现形态转变和炎症特征，但 SARS-CoV-2 感染、中枢神经系统炎症和小胶质细胞表型变化之间的具体联系却尚不明确。正是在这样的背景下，研究人员开展了此次意义重大的研究，试图揭开 COVID-19 相关神经异常机制的神秘面纱。

二、研究概况

来自匈牙利 HUN-REN 实验医学研究所、德国慕尼黑大学医院等多个机构的研究人员合作开展了这项研究。研究成果发表在《Nature Neuroscience》杂志上，为该领域的研究提供了重要的参考依据。

研究人员为探究 COVID-19 相关神经异常的潜在机制，开发了一种尸检平台，该平台允许对 COVID-19 病例的大脑和外周器官样本进行分子解剖、蛋白质和 mRNA 数据集的整合分析。通过对 11 例 COVID-19 患者的尸体解剖样本以及 23 例非 COVID-19 对照样本进行研究，他们发现 SARS-CoV-2 诱导的炎症可能导致大脑中主要的胶质血管功能衰竭，这一发现为解释 COVID-19 相关的多种神经病理变化提供了关键线索。

三、研究方法

1. 样本采集：收集 13 例 COVID-19 死者和 23 例非 COVID-19 死者的大脑及外周器官样本，其中 11 例 COVID-19 病例进行了全身尸检，采集了肺、肝、脾和多个脑区的组织块及脑脊液（CSF）样本。
2. 检测技术：运用多种技术进行检测分析，包括免疫组织化学、免疫荧光标记、共聚焦激光扫描显微镜观察、单细胞核 mRNA 测序（snRNA-seq）、蛋白质组学分析、细胞因子检测（如细胞微球分析 CBA）、定量聚合酶链反应（qPCR）等 ，从不同层面分析样本的病理变化、基因表达和蛋白水平等情况。

四、研究结果

1. COVID-19 与小胶质细胞 P2Y₁₂R 的局灶性缺失：研究发现 COVID-19 患者大脑中存在小胶质细胞 P2Y₁₂R（一种关键的嘌呤能受体，调节小胶质细胞对感染和损伤的反应）的局灶性缺失，且这种缺失与病毒载量呈负相关，表明病毒载量可能直接或间接影响小胶质细胞状态。
2. 病毒抗原与血管炎症及小胶质细胞功能障碍：SARS-CoV-2 免疫阳性主要出现在血管相关结构和免疫细胞中，在神经元等实质细胞中未发现广泛的有效感染。在血管炎症部位，小胶质细胞功能障碍，表现为 P2Y₁₂R 水平降低，且伴有白细胞浸润、血脑屏障（BBB）损伤等，这些变化与 IL-1 或 IL-6 相关的多器官促炎反应有关。
3. 脑病毒载量与全身炎症的关联：研究表明脑病毒载量与全身炎症相关，IL-6 作为 COVID-19 相关疾病的关键标志物，在脑内和全身的水平变化与小胶质细胞的异常及中枢神经系统病理变化密切相关，提示 IL-1 和 IL-6 相关的全身炎症在 COVID-19 相关中枢神经系统病理中起重要作用。
4. 小胶质细胞功能障碍与细胞间相互作用的破坏：通过 snRNA-seq 分析发现，COVID-19 导致小胶质细胞与神经元、少突胶质细胞等细胞间的相互作用减少，同时小胶质细胞亚群发生改变，反应性小胶质细胞的转录组特征明显不同，这表明小胶质细胞功能障碍与细胞间通讯的破坏密切相关。
5. 小胶质细胞功能障碍与代谢衰竭及线粒体损伤：研究发现 COVID-19 患者小胶质细胞的代谢途径发生显著变化，尤其是线粒体功能相关的代谢途径。线粒体基因表达下调，线粒体出现形态异常，如膜结构破坏、细胞色素 c 外流等，这表明线粒体衰竭可能是 COVID-19 中小胶质细胞病理的重要特征。
6. 小胶质细胞功能障碍与突触和髓鞘损伤的关系：详细的解剖分析显示，COVID-19 患者大脑中，小胶质细胞功能障碍与突触和髓鞘损伤密切相关。小胶质细胞对谷氨酸能突触和髓鞘的吞噬增加，同时突触数量减少，髓鞘结构出现异常，这些变化在严重受影响的脑区更为明显。
7. 蛋白质生物标志物与疾病机制的关联：蛋白质组学分析发现，COVID-19 患者脑脊液和髓质组织匀浆中的多种蛋白质发生变化，这些变化涉及炎症、神经元损伤、小胶质细胞功能调节等多个方面，进一步揭示了小胶质细胞功能障碍、炎症和神经病理之间的复杂联系。

五、研究结论与意义

这项研究通过多方面的分析，深入揭示了 SARS-CoV-2 感染引发神经病理变化的机制。研究表明，病毒载量和外周器官的炎症反应与中枢神经系统的炎症密切相关，小胶质细胞在这一过程中起着关键作用。小胶质细胞功能障碍，包括形态改变、P2Y₁₂R 丢失、CX3CR1-CX3CL1 轴功能受损、线粒体衰竭等，与神经血管炎症、突触和髓鞘损伤密切相关，这些变化可能是导致 COVID-19 相关神经病理的重要原因。

此外，研究还发现了一些潜在的治疗靶点，如 TGFα 和 NMNAT1 相关通路，这为开发针对 COVID-19 相关神经疾病的治疗方法提供了新的方向。总体而言，该研究为理解 COVID-19 的神经病理机制提供了重要依据，有望推动相关治疗策略的发展，对改善患者的预后具有重要意义。