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为探究盲鼹鼠长寿和抗癌的分子机制，研究人员对比其与大鼠转录组，发现相关基因调控变化，意义重大。
在神秘的地下世界，生活着一种独特的生物 —— 盲鼹鼠（Nannospalax galili）。它如同生物界的 “神奇宝贝”，拥有超长的寿命，能活到 21 年，而实验室大鼠平均寿命仅 3 年。更令人惊叹的是，在长达 50 年的研究中，从未有盲鼹鼠自发形成肿瘤的报道，即便接触强力致癌物，也极少出现肿瘤生长，可同样实验条件下的小鼠和大鼠却 100% 患癌。盲鼹鼠还有超强的低氧耐受能力，能在低氧环境中生存，这与它地下洞穴中氧气浓度常低至 7% 的生存环境密切相关。
然而，长期以来，科学界对盲鼹鼠这些神奇特性背后的分子机制知之甚少。为了揭开这层面纱，来自德国美因茨约翰内斯?古腾堡大学、以色列海法大学等机构的研究人员展开了深入研究。该研究成果发表在《npj Aging》杂志上。
研究人员采用了 RNA-Seq 技术对盲鼹鼠和大鼠进行研究。他们选取了 3 只约 4 岁、体重 150 - 250g 的雌性盲鼹鼠和 3 只 4 个月大、体重 350 - 400g 的雄性 Sprague Dawley 大鼠，让它们分别在 6% O2的低氧环境中暴露 6 小时，之后解剖获取肝脏、肾脏和脾脏组织，提取 RNA 进行测序分析。同时，研究人员还对之前发表的肝脏 RNA-Seq 数据集重新评估，并利用公开的大鼠 RNA-Seq 数据，排除性别等因素对基因表达的影响。
研究结果如下：
- 转录组数据指标：通过主成分分析（PCA）发现，相同物种且处于相同氧气条件下的样本聚集在一起，并且物种间的差异对转录谱的影响大于低氧诱导的影响。
- Spalax 和大鼠低氧反应的定量转录组差异：低氧处理后，大鼠肝脏、肾脏和脾脏中失调的基因数量分别约为盲鼹鼠的 1.5 倍、1.45 倍和 1.6 倍，表明大鼠组织对低氧应激的反应比适应低氧的盲鼹鼠更强。而且，两个物种低氧诱导的基因集在定性上也存在差异，只有部分基因在两个物种相应器官中都受低氧调控，说明它们转录了大量物种特异性的低氧反应基因。
- 常氧条件下 Spalax 和大鼠基因表达的差异：在常氧条件下，盲鼹鼠和大鼠在所有三个器官中，超过一半的基因存在差异表达，且许多基因在至少两个器官中表现出相同的表达变化趋势，表明两个物种在基因调控水平上存在全身适应性变化 。对差异表达基因进行通路富集分析发现，盲鼹鼠多个器官中 DNA 修复相关通路被激活，而增殖、促炎等通路被抑制。
研究结论与讨论部分指出，盲鼹鼠复杂的抗癌和抗老化表型很可能受到转录组变化的影响，这些变化涉及细胞死亡控制、ROS 防御、DNA 修复、能量代谢、免疫反应和血管生成等基本生物学过程。比如，盲鼹鼠通过调节 p53 通路，减少细胞凋亡，促进细胞周期停滞，从而防止过多低氧诱导的细胞损失；其肾脏中 HIF1α 信号通路的激活以及促红细胞生成素（EPO）的产生，有助于维持较高的红细胞数量，适应低氧环境；同时，盲鼹鼠还具有较强的 DNA 修复能力，这可能是其抗癌和长寿的重要原因之一。此外，盲鼹鼠低基础代谢率、mTOR 信号通路的失活以及促炎基因的低表达，也都对其抗癌和长寿表型起到了积极作用。
这项研究为我们理解生物适应低氧环境以及长寿和抗癌的分子机制提供了重要线索，有助于我们进一步探索相关生理过程的调控机制，为开发新的抗癌和抗衰老策略提供理论依据。未来，研究人员还将继续深入研究盲鼹鼠基因调控的顺式和反式机制，以更全面地揭示其复杂表型的进化奥秘。
