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研究人员为探究自闭症遗传机制，分析 83 例肌营养不良症患者，发现相关罕见变异，支持寡基因模型。
在神秘的基因世界里，自闭症的遗传谜题一直困扰着科学界。自闭症（ASD）是一种神经发育障碍，全球约 1% 的人口受其影响，男孩患病率是女孩的四倍 。虽然遗传因素在自闭症发病中起着重要作用，其遗传度高达 38 - 90%，但目前仅 30% 的自闭症病例能找到已知的致病、高外显率变异，大多数病例的遗传模式仍不明确。
杜氏肌营养不良症（DMD）和贝克肌营养不良症（BMD）是由 DMD 基因突变引起的进行性肌肉疾病，常伴有神经发育障碍，如自闭症（约 20%）和智力障碍（约 30%） 。然而，这些神经发育障碍在肌营养不良症中的低外显率表明，可能存在其他影响因素。此前，针对肌营养不良症患者神经发育障碍的系统性基因组分析较少，这一领域存在明显的研究空白。
为了填补这一空白，来自巴西圣保罗大学人类基因组和干细胞研究中心等机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《npj Genomic Medicine》上。这项研究旨在深入了解肌营养不良症男性患者中自闭症的特征，明确新生变异（DNV）和遗传罕见风险变异（RRV）对其神经发育表型的影响，并对识别出的风险变异进行临床和功能表征。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，他们收集了 92 例男性患者的 DNA 样本，这些患者均携带已知的致病性 DMD 变异，样本来自圣保罗大学人类基因组和干细胞研究中心或巴西肌肉营养不良症联盟。通过神经心理学评估，将患者分为 DMD - ASD、DMD - ID 和 DMD - Control 三组 。然后，运用外显子测序技术对样本进行分析，经过一系列严格的数据处理和变异筛选流程，包括变异质量评分校准、注释以及可视化检查等，确定相关变异。此外，还进行了拷贝数变异（CNV）分析、亲属关系和祖先分析等，以全面探究遗传因素与自闭症的关联。
研究结果主要包括以下几个方面：
- 参与者临床特征与 CNV 分析：最终 83 例个体纳入进一步分析，DMD - ASD 组言语障碍更为常见且显著高于 DMD - Control 组。在 4 例个体中诊断出 BMD，其余为典型 DMD 进展。PCA 分析显示各组间无祖先差异。此外，在个体 P41 中鉴定出一种致病性 CNV，与多种神经发育障碍相关12。
- 新生变异分析：共鉴定出 39 个 DNV，DMD - ASD 组风险 DNV 显著富集，且父龄与 DNV 数量呈正相关，DMD - ASD 组父亲平均年龄大于 DMD - Control 组34。
- RRV 富集分析：DMD - ASD 个体的 RRV 平均数高于 DMD - Control 组，而同义变异数无差异。在 DMD - ASD 组中，45.0% 的 RRV 为母系遗传，48.33% 为父系遗传5。
- 双重诊断频率：DMD - ASD 组双重诊断率为 8.33% ，鉴定出多个与单基因神经发育疾病相关的变异。在 DMD - ID 组中也发现了可能致病性的变异6。
- 基因富集分析：对 DMD - ASD 和 DMD - ID 组 RRV 的联合分析显示，相关基因在细胞外基质（ECM）成分、ECM 结构成分等分子功能以及 Ehlers - Danlos 综合征（EDS）相关基因上显著富集7。
研究结论和讨论部分表明，该研究支持了肌营养不良症中自闭症的寡基因模型，即除了 DMD 致病突变外，自闭症的发生可能还依赖于多个其他变异。父龄似乎也对该队列中自闭症的风险有影响。研究还揭示了 ECM 相关基因和 EDS 相关基因的富集，提示 DGC 通过 dystrophin 致病突变与 ECM 成分的损伤共同增加了肌营养不良症中自闭症的风险。然而，研究也存在一定局限性，如样本量相对较小，部分个体临床数据缺失等。
总体而言，这项研究为理解自闭症的遗传机制提供了新的视角，对遗传咨询具有重要意义，同时也为未来更大规模、更深入的研究奠定了基础。它让我们在探索自闭症遗传奥秘的道路上又前进了一步，有望为自闭症的诊断和治疗带来新的突破。
