编辑推荐：
为解决新冠长期并发症问题，研究人员开展过氧化物酶体相关研究，发现其对肺修复有重要作用，或可用于治疗。
过氧化物酶体（Peroxisomes）是细胞内微小的、有膜包裹的结构，在脂肪的合成与分解过程中发挥着关键作用。Wei 等人发现，重症新冠（COVID-19）会破坏巨噬细胞（一种专门吞噬细胞碎片和病原体的免疫细胞）中的过氧化物酶体。这种破坏会导致肺修复受损、炎症持续以及慢性纤维化（详见 Sariol 和 Perlman 的观点文章）。在小鼠模型中，使用一种美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物增强过氧化物酶体的功能，能够促进病毒感染后的肺愈合，并减少长期损伤。因此，以过氧化物酶体为靶点，或许能为治疗呼吸道病毒引起的急性和慢性并发症提供一种有前景的治疗策略。
结构化摘要
引言
严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（SARS-CoV-2）感染会引发急性症状和长期并发症。这些 SARS-CoV-2 感染后的急性后遗症（PASC），即 “长新冠（Long Covid）”，已在全球影响了超过 6000 万人。在其他呼吸道病毒感染（包括流感）后，也观察到了类似的慢性后遗症。尽管抗病毒和抗炎疗法取得了进展，但目前仍缺乏有效的干预措施，以针对严重病毒损伤后的组织再生和恢复进行治疗，从而最大程度减少慢性宿主病症的发展。肺泡受损后，上皮祖细胞（包括高表达细胞角蛋白 8（KRT8）的过渡祖细胞）的出现是肺修复过程的一个标志。然而，这些细胞的异常持续存在会导致病理性组织重塑和纤维化，这是病毒感染后慢性肺部后遗症的特征。目前，对于感染后发育异常的 KRT8 细胞的发展和持续存在的免疫调节机制，人们尚未完全了解。
理论依据
巨噬细胞在抗病毒免疫、肺部炎症以及病毒感染后的组织修复中至关重要。过氧化物酶体作为参与脂质代谢和细胞氧化还原平衡的细胞器，与线粒体等其他细胞器相比，常常被忽视。研究人员以感染小鼠模型为研究对象，检测了包括 SARS-CoV-2 在内的呼吸道病毒感染后，体内巨噬细胞过氧化物酶体区室的动态变化。同时，研究人员还探究了过氧化物酶体在体内病毒损伤后，是如何调节巨噬细胞在肺部的炎症和修复功能的。此外，研究人员评估了通过药物促进过氧化物酶体生物发生，是否能作为一种促进修复的治疗方法，来减轻感染后的急性和慢性宿主病症。
结果
生物信息学和免疫荧光分析显示，重症 COVID-19 显著重塑了过氧化物酶体区室，减少了小鼠肺巨噬细胞中的过氧化物酶体数量。研究人员发现，干扰素信号增强，尤其是 IFNγ 信号，会抑制巨噬细胞中的过氧化物酶体生物发生，并通过过氧化物酶体自噬（pexophagy，即过氧化物酶体的自噬过程）促进其降解。选择性去除巨噬细胞过氧化物酶体的小鼠模型表明，过氧化物酶体对于严重病毒损伤后炎症的消退和肺泡再生至关重要。从机制上讲，过氧化物酶体以细胞类型特异性的方式调节脂质代谢，增强线粒体健康，并支持巨噬细胞的修复程序，以促进肺泡 Ⅱ 型（AT2）细胞的自我更新。然而，巨噬细胞过氧化物酶体功能障碍会导致炎性小体激活增加，并通过 Gasdermin D 孔释放过多的 IL-1β。持续的 IL-1β 产生随后会导致发育异常的 KRT8 过渡上皮祖细胞在肺部积累，从而在急性 SARS-CoV-2 感染后引发慢性组织病变和纤维化重塑。在患有 PASC 肺纤维化的人类患者和相关小鼠模型的肺部，均观察到了慢性过氧化物酶体损伤。值得注意的是，在小鼠模型中，使用 4 - 苯基丁酸钠（4-PBA）通过药物促进过氧化物酶体生物发生，能够恢复巨噬细胞中的过氧化物酶体功能，减轻肺部炎症和纤维化，并促进病毒感染后的肺泡再生。
结论
这项研究表明，严重的呼吸道病毒感染会因干扰素水平升高，而减少过氧化物酶体生物发生并促进其降解。研究结果揭示，过氧化物酶体是病毒损伤后巨噬细胞介导的肺部炎症消退和组织再生的重要调节因子。因此，巨噬细胞中的过氧化物酶体功能障碍会导致重症急性发病以及 COVID-19 后的慢性组织后遗症。以过氧化物酶体生物发生为靶点，或增强过氧化物酶体的代谢功能，是减轻呼吸道病毒感染长期后果的一种有前景的治疗方法，有望改善 PASC 患者的健康状况。
摘要
过氧化物酶体是重要但常被忽视的代谢细胞器。研究发现，过量的干扰素信号重塑了巨噬细胞过氧化物酶体。在严重呼吸道病毒感染期间，过氧化物酶体的缺失会损害炎症消退和肺修复。过氧化物酶体以巨噬细胞类型特异性的方式调节脂质代谢和线粒体健康，并在病毒感染后促进肺泡巨噬细胞介导的组织修复和肺泡再生。过氧化物酶体还能防止巨噬细胞炎性小体过度激活和 IL-1β 释放，限制病毒损伤后 KRT8high发育异常上皮祖细胞的积累。在动物模型中，通过药物促进过氧化物酶体生物发生，可减轻 COVID-19 的急性症状和急性后遗症（PASC）。因此，巨噬细胞过氧化物酶体功能障碍会导致严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 感染后的慢性肺部病变和纤维化。
