肠道菌群失调与心理应激和乳腺癌干性的关联及干预新策略

为探究肠道菌群在心理应激诱导肿瘤发展中的作用，研究发现其可激活 LRP5/β-catenin 通路，为乳腺癌治疗提供新方向。

　　在现代社会，快节奏的生活、环境变化以及收入差距等因素，让焦虑和压力如同阴霾，笼罩着全球各地的人们。对于癌症患者而言，心理应激引发的焦虑或抑郁，不仅影响生活质量，还与癌症的高风险和不良预后紧密相连。一方面，心理应激会刺激中枢神经系统（CNS）和外周神经系统（PNS），导致与应激相关的激素失调，进而促使癌症发生恶性进展，像癌细胞增殖、血管生成、转移和免疫逃逸等。另一方面，癌症干细胞（CSCs）与肿瘤的侵袭性息息相关，是肿瘤起始、转移、耐药和复发的重要驱动力。然而，心理应激究竟如何诱导癌症干细胞特性的产生，这一系统性的调控机制尚不明晰。与此同时，肠道微生物群在癌症发展中的作用逐渐受到关注，肠道微生物失调已成为癌症的一个公认标志，它对肿瘤相关的多种表型有着多方面的影响，比如炎症环境、免疫逃逸微环境以及基因组不稳定性等，这些都在组织的恶性转化中起着关键作用。虽然已有研究表明肠道微生物群衍生的次级代谢产物能够调节一系列癌症干细胞的特性，但肠道细菌调节癌症干性的分子机制却知之甚少。此外，慢性心理应激还与肠道生理功能和黏膜完整性的破坏呈正相关，会促进肠道细菌失调。因此，探寻介导心理应激诱导肿瘤发展和癌症干性的特殊细菌种类，并明确其特征，对于为乳腺癌患者提供新颖且有针对性的治疗策略至关重要。

基于此，大连医科大学癌症干细胞研究所等机构的研究人员开展了相关研究，其成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上。该研究揭示了心理应激促进乳腺癌肿瘤生长和癌症干性的过程依赖于肠道菌群，发现 Akkermansia muciniphila（A. muciniphila）及其代谢产物丁酸在其中起着关键作用，为乳腺癌的治疗提供了新的潜在生物标志物和治疗途径。

在研究方法上，研究人员主要运用了以下几种关键技术：一是构建多种小鼠肿瘤模型，包括自发乳腺癌肿瘤模型（MMTV-PyMT）、皮下同基因肿瘤模型、MDA-MB-231 原位异种移植肿瘤模型和原位同基因肿瘤模型等，通过这些模型模拟不同情况下的肿瘤发展过程；二是采用 metagenomics 测序和代谢组学分析，探究心理应激对肠道微生物群组成和代谢产物的影响；三是运用 RNA 测序（RNA-seq）技术，筛选出受丁酸调控的关键基因和信号通路。此外，研究还纳入了两个乳腺癌患者队列，通过对患者粪便、血清等样本的检测，分析肠道微生物、丁酸水平与临床病理参数之间的关系。

研究结果如下：

1. 肠道菌群对心理应激诱导肿瘤发展和癌症干性的影响：研究人员通过在无菌（GF）和特定病原体 - free（SPF）小鼠中进行皮下移植肿瘤实验，并给予慢性束缚应激（CRS）处理，发现肠道菌群对于慢性心理应激触发的肿瘤发展和癌症干性至关重要。在 SPF 小鼠中，应激组的肿瘤比对照组更大，且肿瘤中干性因子表达增加；而在 GF 小鼠中，应激组和对照组的肿瘤大小和干性因子表达无显著差异。在使用抗生素鸡尾酒（Abx）处理的小鼠中，同样观察到消除肠道共生细菌可抑制应激促进的乳腺肿瘤生长和干性因子表达123。
2. A. muciniphila 缺乏与心理应激相关肿瘤发展和焦虑样行为的关系：基于小鼠皮下移植同基因肿瘤模型，metagenomics 测序分析显示，心理应激显著改变了肠道微生物群的 β 多样性，A. muciniphila 的丰度在应激小鼠中明显降低。补充 A. muciniphila 可显著抑制心理应激诱导的肿瘤生长和焦虑样行为，且其代谢产物可能在其中发挥重要作用45。
3. A. muciniphila 相关丁酸对心理应激介导的癌症干性和焦虑样行为的影响：KEGG 和 GO 分析表明，心理应激导致的肠道微生物群变化与脂肪酸代谢相关。进一步研究发现，心理应激显著降低了粪便、肿瘤和血清样本中丁酸的水平，而补充 A. muciniphila 可增加丁酸水平。补充丁酸或采用产生丁酸的高纤维饮食（HFD），均可显著抑制应激诱导的肿瘤生长、焦虑样行为和癌症干性67。
4. 丁酸抑制癌症干性的机制：RNA-seq 分析和一系列实验表明，丁酸通过抑制 LRP5（低密度脂蛋白受体相关蛋白 5）的表达，阻断 Wnt/β-catenin 信号通路的激活，从而降低乳腺癌的干性。具体而言，丁酸可加速 LRP5 mRNA 的降解，这一过程是通过激活 ZFP36（一种富含腺嘌呤尿嘧啶元件结合蛋白）实现的。ZFP36 与 LRP5 转录本 3’非翻译区的富含腺嘌呤尿嘧啶元件结合，促进 LRP5 mRNA 的衰减89。
5. 临床相关性分析：在乳腺癌患者队列中，研究发现焦虑和抑郁症状评分（HADS 评分）与肿瘤分期、远处转移等临床病理参数相关。HADS 评分高的患者，其粪便中 A. muciniphila 的丰度和血清中丁酸的水平较低，且 A. muciniphila 和丁酸水平与 LRP5/β-catenin 表达呈负相关。高表达的 ZFP36 与乳腺癌患者较好的总生存期相关，而高表达的 LRP5 和 β-catenin 则与较差的总生存期相关1011。

研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了肠道菌群在心理应激促进乳腺癌细胞干性中的重要作用。心理应激主要通过减少粪便中 A. muciniphila 及其代谢产物丁酸，直接促进肿瘤生长和癌症干性。补充 A. muciniphila、丁酸或采用产生丁酸的高纤维饮食，可显著逆转心理应激诱导的肿瘤生长和干性。机制上，丁酸激活 ZFP36 的表达，促进 LRP5 mRNA 的衰减，从而抑制 WNT/β-catenin 活性，减弱癌症干性和肿瘤生长。临床数据支持 A. muciniphila 和丁酸水平的降低与肿瘤 LRP5/β-catenin 表达、焦虑和不良预后之间的相关性，这表明微生物疗法在应激相关乳腺癌的治疗和诊断中具有潜在的应用前景。

综上所述，该研究不仅揭示了心理应激、肠道菌群和乳腺癌干性之间的复杂关系，还为乳腺癌的治疗提供了新的潜在生物标志物和干预策略，为未来进一步探索癌症治疗的新方向奠定了重要基础。