《Nature Communications》：Oxidative phosphorylation is a key feature of neonatal monocyte immunometabolism promoting myeloid differentiation after birth
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为探究新生儿免疫代谢机制，研究人员对单核细胞进行多组学研究，发现代谢随年龄变化，影响免疫功能。
新生儿的免疫系统就像一座刚刚开始建设的城堡，在抵御外界病菌入侵时，有着与成年人截然不同的 “作战策略”。新生儿主要依赖先天免疫防御，但他们的炎症反应通常比成年人受到更多限制。这种现象存在争议，有人认为这是免疫系统不成熟的表现，会增加新生儿患败血症的风险；也有人觉得这是一种必要的生理编程，能避免过度炎症反应。而在免疫细胞的 “能量工厂” 中，能量代谢的调控更是充满奥秘。目前，我们对新生儿先天免疫细胞的代谢编程了解十分有限，不清楚其代谢编程如何决定抗菌免疫反应，也不知道在不同年龄阶段，哪种细胞代谢编程更有利于满足特定的细胞功能需求。
为了揭开这些谜团，来自德国汉诺威医学院（Hannover Medical School）和维尔茨堡大学医院（University Hospital Würzburg）等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为我们理解新生儿免疫代谢提供了重要线索。
研究人员主要运用了转录组学、代谢组学和免疫学等技术方法。在样本方面，收集了健康新生儿（脐血）、婴儿（1 个月至 12 个月大）、幼儿和学龄前儿童（2 至 5 岁）以及成年人的外周血样本。
研究结果如下：
- 成人和新生儿单核细胞对 LPS 刺激的差异反应与代谢的年龄特异性基线编程相关：通过对未经处理和 LPS 激活的单核细胞进行 RNA 测序，发现 LPS 刺激在成人单核细胞中诱导的转录变化比新生儿更强。基因共表达网络分析表明，新生儿单核细胞对 LPS 炎症反应较低，与基线糖酵解活性较低有关，而这可能与高 OXPHOS 活性带来的细胞分化过程活跃呈负相关。同时，通过 U [13C]- 葡萄糖示踪研究发现，成人单核细胞糖酵解增强，而新生儿单核细胞三羧酸循环（TCA）和 OXPHOS 活性增加12。
- 生命早期的代谢重编程使单核细胞从依赖 OXPHOS 转变为依赖糖酵解：应用 SCENITH 技术对不同年龄阶段的血液样本进行分析，结果显示新生儿单核细胞代谢活性高，高度依赖 OXPHOS，对糖酵解的依赖程度低；随着年龄增长，这种代谢表型逐渐转变为成人单核细胞的低代谢活性、高糖酵解依赖和低 OXPHOS 依赖。此外，研究还发现年龄是影响能量代谢、OXPHOS 和糖酵解的最重要因素，而微生物暴露可能促进代谢重编程向成人样表型转变3。
- LPS 暴露诱导新生儿单核细胞代谢向成人样表型转变：对新生儿和成人单核细胞进行 LPS 处理并进行代谢分析，发现短期单次 LPS 处理可诱导新生儿单核细胞代谢重编程，使其向成人样基线表型转变，具体表现为 OXPHOS 降低和糖酵解略有增加；而成人单核细胞对 LPS 的反应则是强烈激活 OXPHOS 和糖酵解。此外，重复 LPS 暴露实验表明，持续低剂量 LPS 暴露可促进新生儿单核细胞的糖酵解活性，但会抑制其细胞分化活性4。
- 生酮饮食不能在成人单核细胞中诱导出新生儿样的免疫代谢表型：研究人员让 10 名健康成人志愿者进行为期一周的生酮饮食（KD），结果发现 KD 并未使成人单核细胞出现新生儿样的代谢状态，反而导致其基线代谢活性显著降低，糖酵解依赖性显著降低，且对 OXPHOS 无影响。这表明不同的饮食并不能解释新生儿和成人单核细胞之间的免疫代谢差异5。
- 基线髓系分化的控制依赖于 OXPHOS：研究人员在体外将新生儿和成人单核细胞分化为巨噬细胞，发现新生儿单核细胞在分化过程中凋亡和坏死率较高，但分化出的巨噬细胞在形态和功能上更为成熟。抑制实验表明，OXPHOS 促进而糖酵解抑制单核细胞分化过程中的凋亡和细胞死亡6。
- 网络研究确定了单核细胞免疫代谢个体发生的潜在转录调节因子：通过分析，确定了 16 个候选转录因子（TFs），其中 E2F1、MYB、STAT1 和 FLI1 在调节单核细胞代谢和功能方面可能发挥重要作用。进一步研究发现，E2F1 和 MYB 高表达促进新生儿单核细胞的 OXPHOS 和细胞分化，而 STAT1 和 FLI1 则驱动成人单核细胞的炎症反应7。
研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了人类单核细胞免疫代谢在出生后的个体发生特征，表明新生儿单核细胞中高 OXPHOS 活性是一种生理程序，以牺牲糖酵解和相关炎症活性为代价，为髓系分化提供能量。而在新生儿期过早向糖酵解转变可能会增加败血症的风险。此外，研究还确定了 E2F1、MYB、STAT1 和 FLI1 等关键转录因子在调节单核细胞免疫代谢中的重要作用。这些发现为我们理解年龄和环境因素如何影响代谢编程和相关细胞功能提供了新的视角，有助于开发更有针对性的免疫调节策略，对新生儿免疫相关疾病的防治具有重要意义。
