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为解决肝癌治疗难题，研究人员探究新辅助免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗肝癌，结果显示其有潜力，意义重大。
肝癌，作为肝脏最常见的恶性肿瘤，近年来其发病率随着酒精摄入增多、肥胖及代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）/ 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的流行而不断攀升，已然成为全球癌症死亡的第四大主因。当前，肝癌的治疗面临诸多困境。早期肝癌患者虽可通过手术切除实现缓解，但术后 5 年复发率竟高达 70%；而中晚期患者，由于确诊时往往已出现门静脉侵犯、远处转移等，大多失去了手术根治的机会。在此背景下，探寻更有效的肝癌治疗策略迫在眉睫。
为攻克这一难题，来自美国德克萨斯大学健康科学中心、俄亥俄州立大学综合癌症中心等多个研究机构的研究人员，对新辅助免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗肝癌展开了深入研究。相关成果发表在《npj Precision Oncology》杂志上。
研究人员在此次研究中，主要运用了临床试验、病理评估以及生物标志物检测等技术方法。通过多项临床试验，对不同治疗方案的安全性和有效性进行评估；借助病理评估，分析肿瘤组织在治疗后的变化；利用生物标志物检测，探索能够预测治疗反应和预后的指标。
下面来详细了解下研究结果：
- 新辅助免疫治疗对比辅助免疫治疗：IMBrave 050 试验和 STORM 试验表明，辅助阿替利珠单抗联合贝伐单抗以及索拉非尼辅助治疗，均未能改善高危肝癌患者的无复发生存期（RFS）或总生存期（OS）。相比之下，新辅助免疫治疗可能因肿瘤释放抗原，增强免疫治疗活性，从而更有利于清除微转移灶。
- ICIs 单药治疗：多项回顾性队列研究、病例报告及临床试验显示，新辅助 ICIs 单药治疗可降低肝癌患者术后复发率和死亡率，部分患者能达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。如 Kaseb 等人开展的试验，评估了新辅助纳武利尤单抗在潜在可切除肝癌中的疗效，发现纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗治疗耐受性良好，单药治疗的副作用更小，且有患者达到病理完全缓解（pCR）和主要病理缓解（MPR），MPR 患者的无复发生存期明显延长。Marron 等人的研究也证实，新辅助西米普利单抗治疗可使部分可切除肝癌患者出现病理反应，且治疗后肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）增多。
- ICIs 联合治疗：
- ICIs 联合 ICIs：PRIME-HCC 试验评估了伊匹木单抗和纳武利尤单抗联合作为新辅助治疗的效果，初步分析显示该联合方案耐受性良好，部分患者达到客观缓解率（ORR）、MPR 和 pCR，且肠道微生物群和免疫浸润成分可预测其抗肿瘤疗效。
- ICIs 联合其他全身治疗：卡博替尼联合纳武利尤单抗、仑伐替尼联合托瑞利珠单抗、替雷利珠单抗联合仑伐替尼、抗 PD-1 免疫疗法联合血管内皮生长因子受体 2（VEGFR2）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）等多种联合治疗方案，在提高肝癌患者的 ORR、MPR、pCR，增加手术切除率，延长无进展生存期（PFS）和 OS 等方面均展现出一定的疗效。同时，对肿瘤微环境（TME）的分析也为预测治疗反应和复发提供了新的见解。
- ICIs 联合局部治疗方式：肝动脉灌注化疗（HAIC）联合免疫治疗和 TKI、经动脉化疗栓塞（TACE）联合卡瑞利珠单抗、术前药物洗脱的替雷利珠单抗联合 TACE 等联合治疗，在提高客观缓解率、病理反应率，延长无复发生存期和总生存期等方面均取得了较好的效果，且安全性可接受。
- 新辅助癌症疫苗：一项 1 期研究探索了一种新型癌症疫苗作为肝癌围手术期治疗的疗效和安全性，结果显示该疫苗具有一定的安全性，且部分患者病理显示存在表达靶抗原的 CD8+ T 淋巴细胞，表明其有望成为免疫治疗的增强剂。
- 免疫反应机制：研究发现，接受免疫检查点治疗后达到 MPR 的肝癌患者，其肿瘤微环境较为有利，如 B 细胞、浆细胞浸润增加，形成三级淋巴结构（TLSs）等；而富含髓细胞的肿瘤微环境则与免疫抑制和病理反应不佳相关。
- 肝癌新辅助免疫治疗后的病理评估：目前，评估免疫治疗反应的最佳方法尚未确定。虽然 RECIST、mRECIST 和 iRECIST 等标准被广泛用于评估治疗反应，但它们与免疫治疗的疗效和预后的相关性存在争议。中国病理学会引入的 7 点采样法为肝癌标本的评估提供了一种标准化方法，但在新辅助免疫治疗的背景下，仍存在一些不确定性。此外，ICI 治疗会导致肿瘤和肝脏发生显著的组织病理学变化，不同的坏死模式、肿瘤细胞退变形式以及肿瘤内 TLSs 的形成等，都与患者的预后相关。
- 肝癌新辅助免疫治疗反应的生物标志物：寻找可靠的生物标志物对于预测肝癌免疫治疗的临床反应至关重要。目前研究较多的生物标志物包括肿瘤组织中的 PD-L1 表达、组织浸润淋巴细胞、肿瘤突变负荷、特定免疫特征，以及外周血中的中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、循环肿瘤 DNA（ctDNA）、甲胎蛋白（AFP）等。然而，这些生物标志物的预测价值仍需进一步验证。
综合上述研究结果，新辅助免疫治疗为肝癌患者带来了新的希望。它不仅能提高病理反应率，延长患者的无复发生存期，还能增强抗肿瘤免疫力，使部分原本不可切除的肝癌患者获得手术机会。不过，目前免疫治疗联合其他治疗方案的疗效仍需更多证据支持，生物标志物的研究也有待进一步深入。未来，需要开展更多大规模随机研究，以优化新辅助免疫治疗方案，为肝癌患者提供更有效的治疗策略，改善患者的预后。
