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为探究肿瘤微环境中铜死亡抑制机制，研究发现 HIF-1α 驱动肿瘤铜死亡抵抗，揭示其致癌分子机制。
亮点：
- 缺氧诱导因子 - 1α（HIF-1α）在缺氧肿瘤微环境中驱动肿瘤细胞对铜死亡的抵抗。
- HIF-1α 通过丙酮酸脱氢酶激酶 1（PDK1）和丙酮酸脱氢酶激酶 3（PDK3）抑制二氢硫辛酰胺 S - 乙酰转移酶（DLAT）。
- HIF-1α 促进金属硫蛋白 2A（MT2A）积累，隔离线粒体铜。
- HIF-1α 抑制剂可使实体癌细胞对铜死亡更敏感。
摘要：铜死亡是一种与铜稳态和蛋白质脂酰化密切相关的新型细胞死亡方式。在缺氧肿瘤微环境（TME）中，铜死亡受到抑制。研究揭示，缺氧诱导因子 - 1α（HIF-1α）是实体瘤中铜死亡抵抗的驱动因素。研究发现，HIF-1α 激活丙酮酸脱氢酶激酶 1 和 3（PDK1/3），导致铜的作用靶点二氢硫辛酰胺 S - 乙酰转移酶（DLAT）表达降低，并促进金属硫蛋白积累，从而隔离线粒体铜，使得肿瘤细胞在缺氧条件下对铜死亡产生抵抗。此外，高水平的铜可在不影响 HIF-1α mRNA 水平的情况下，减少其泛素化并增加 HIF-1α 蛋白的稳定性。在体内实验中，抑制 HIF-1α 可增加癌细胞对铜死亡的敏感性。该研究揭示了 HIF-1α 在铜死亡中的多方面作用，阐明了缺氧促进肿瘤发生的分子机制。
