# 2021 年 1 月至 2024 年 6 月国际标准化组织（ISO）登记的新型吡啶类农用化学品
一、引言
在现代的农业生产中，农用化学品是极为关键的一环。回顾历史，在农业的 “前化学时代”，即 1927 年，全球人口仅 20 亿。而到 2022 年 11 月中旬，全球人口已飙升至 80 亿，自 1998 年新增 20 亿，2010 年以来也新增了 10 亿 。从 1950 年起，全球人口大约用了 37 年时间实现翻倍，在 1987 年突破 50 亿。此后，预计到 2059 年全球人口才会再次翻倍，超过 100 亿。
在耕地资源有限的情况下，想要满足人类不断增长的粮食需求，强化农业生产成为了必然选择。农作物的产量，不仅取决于品种特性、天气、气候和灌溉条件，还与病虫害及杂草造成的损失密切相关。若不借助综合害虫管理（Integrated Pest Management）来推动农业的集约化发展，就难以满足人类对食物的需求。
随着人口的持续增长、农业新开发区域的受限、全球变暖和气候变化的加剧，以及杂草、害虫和病原体抗药性的增强，还有对新制剂生态毒理学要求的提高和环境法规的日益严格，寻找符合现代需求的新型物质迫在眉睫。
吡啶环与苯环结构极为相似，常被用于生物电子等排类似物中，模拟芳香碳环结构。此前已有不少关于基于吡啶骨架的农用化学品的综述，而本文则着重探讨 2021 年 1 月至 2024 年 6 月期间，国际标准化组织（ISO）新登记的、之前未被综述过的吡啶类物质。
二、除草剂
2.1 氟氯氨吡啶（Fluchloraminopyr）
生长素模拟除草剂的发展历程十分有趣。1945 年，美国化学涂料公司推出了 2,4 - 二氯苯氧乙酸（2,4 - D）。随后，陶氏化学公司通过筛选，发现了三氯吡氧乙酸（Triclopyr）和氟草烟（Fluroxypyr）。它们的作用机制与天然植物激素吲哚 - 3 - 乙酸类似，且在结构上与 2,4 - D 相似。此外，2,4 - D 的同系物二氯丙酸（Dichlorprop），只有其（R） - 异构体（Dichlorprop - P）具有除草活性。
氟氯氨吡啶及其四氢糠酯（Fluchloraminopyr - tefuryl）由中国青岛清原化合物有限公司登记，是与氟草烟类似的纯（R） - 对映体。它具有广泛的除草活性，能有效控制多种对草甘膦产生抗性的杂草，像牛筋草、千金子、鸭跖草、田旋花、小飞蓬和芦苇等，在林地和非耕地中，对难以清除的灌木和藤蔓也有很好的防治效果。2022 年 4 月，氟氯氨吡啶在柬埔寨获得首次注册，计划于 2024 年在中国商业化推广。
生长素模拟除草剂的作用机制较为复杂。在植物体内，存在一些基因，其转录会被生长素反应因子（ARFs）激活。当 ARFs 被 Aux/IAA 阻遏蛋白家族阻断时，它们处于无活性状态。而当生长素存在时，泛素 - 蛋白酶体系统会介导 Aux/IAA 阻遏蛋白的靶向降解。这其中，E3 蛋白连接酶（由 Scp1、Cullin 1 和 F - box 蛋白组成，TIR1 蛋白及其同源物 AFB1—5 作为 F - box 底物受体，形成 SCFTIR1/AFB1—5复合物）起到关键作用。生长素分子就像 “分子胶水”，占据 SCFTIR1/AFB连接酶 F - box 腔的底部，固定 Aux/IAA 阻遏蛋白，然后 SCFTIR1/AFB复合物催化其与小蛋白泛素共价结合，使得 Aux/IAA 蛋白被 26S 蛋白酶体降解。阻遏蛋白的缺失，会激活乙烯（由 1 - 氨基环丙烷羧酸合酶参与合成）、脱落酸（由 9 - cis - 环氧类胡萝卜素双加氧酶参与合成）生物合成基因以及其他生长素反应基因的过表达。
氟氯氨吡啶的合成过程包括：4 - 氨基 - 3,5 - 二氯 - 6 - 氟吡啶 - 2 - 醇的盐与（S） - 2 - 溴丙酸甲酯在 N,N - 二甲基甲酰胺（DMF）中，在四丁基溴化铵的存在下反应，生成的（R） - 2 - [（4 - 氨基 - 3,5 - 二氯 - 6 - 氟吡啶 - 2 - 基）氧基] 丙酸甲酯再用氢氧化锂的甲醇水溶液水解，得到氟氯氨吡啶。将其与四氢糠醇在二环己基碳二亚胺（DCC）作为脱水剂的条件下进行酯化反应，便可得到氟氯氨吡啶 - 四氢糠酯。
2.2 吲哚乙吡啶（Indolauxipyr）
1998 年，陶氏化学偶然发现了吡啶甲酸类生长素除草剂氨氯吡啶酸（Aminopyralid），这一发现引发了广泛的构效关系研究，并催生出一类新型生长素模拟物 ——6 - 芳基吡啶甲酸盐。2016 - 2018 年，陶氏益农公司（现科迪华农业科技公司）登记了卤吡氟草胺（Halauxifen - methyl）和三氟吡啶磺隆（Florpyrauxifen - benzyl），这些化合物的使用剂量极低，对某些杂草仅需 2 - 5 g/ha，比 2,4 - D 低 140 多倍。
吲哚乙吡啶（Indolauxipyr）和吲哚乙吡啶氰甲基（Indolauxipyr - cyanomethyl）同样由陶氏益农公司开发，旨在控制对 2,4 - D 产生抗性的地肤（Kochia spp.）和罂粟（Papaver roeas）。
6 - 芳基吡啶甲酸盐对生长素受体 AFB5 具有特异性亲和力。AFB5 是 TIR1 蛋白的同源物之一，是参与生长素信号传导的泛素 - 蛋白酶体途径中 SCFTIR1/AFB复合物的识别 F - box 组件。AFB5 蛋白对其他类型的生长素，如吲哚 - 3 - 乙酸和 2,4 - D 不敏感。
吲哚乙吡啶的合成从氨氯吡啶酸开始，用 F - TEDA（Selectfluor?）进行氟化，得到四取代吡啶甲酸，再转化为甲酯。吲哚组分则通过 1 - 溴 - 2 - 氟 - 3 - 硝基苯与乙烯基溴化镁反应，再在双（频哪醇合）二硼 [（pinB）2] 和（1,1′ - 双（二苯基膦基）二茂铁）钯（II）二氯化物 [（DPPF）2PdCl2] 的作用下，得到二氧硼烷基吲哚。将得到的酯与前体偶联，得到吲哚乙吡啶 - 甲基，水解后得到吲哚乙吡啶，再酯化形成吲哚乙吡啶氰甲基。
三、杀菌剂
3.1 氟氧硫康唑（Fluoxytioconazole）
氟氧硫康唑由美国 Viamet 制药公司（现 Mycovia 制药公司）发现，科迪华农业科技公司登记。它是三唑啉硫酮类杀菌剂的第二个代表，第一个是 2004 年拜耳作物科学公司推向市场的丙硫菌唑（Prothioconazole）。丙硫菌唑是一种前农药，在体内脱硫形成三唑。氟氧硫康唑对多种子囊菌和担子菌具有广泛的杀菌活性，可防治苹果黑星病、小麦褐斑病、甜菜叶斑病、花生叶斑病、黄瓜炭疽病、小麦叶锈病、葡萄白粉病、小麦白粉病和香蕉黑条叶斑病等。值得一提的是，氟氧硫康唑是通过类比 Mycovia 制药公司之前推出的用于治疗复发性外阴阴道念珠菌病的四唑类药物奥替康唑（Oteseconazole）而获得的。
这类杀菌剂的共同作用靶点是甾醇 C14 去甲基酶（CYP51，羊毛甾醇 14α - 去甲基酶），它在麦角甾醇生物合成途径中起着至关重要的作用。该酶催化羊毛甾醇的 C14 去甲基化，生成 4,4 - 二甲基胆甾 - 8,14,24 - 三烯 - 3β - 醇（FF - MAS），或催化钝叶甾醇生成 4,4 - 二甲基麦角甾 - 8,14,24 (28) - 三烯 - 3β - 醇，这对麦角甾醇的生物合成至关重要。麦角甾醇是真菌细胞膜完整性和生长所必需的甾醇。
氟氧硫康唑的合成从 6 - 溴吡啶 - 3 - 醇与 4 - 氟苯腈反应开始，生成的醚与溴二氟乙酸乙酯缩合，得到酯，再与锂化的 1 - 溴 - 2,4 - 二氟苯偶联，形成酮。经过 Corey—Chaikovsky 转化为环氧乙烷，再用 1,2,4 - 三唑开环得到醇，最后在 N - 甲基吡咯烷 - 2 - 酮（NMP）中与元素硫加热反应制得。
3.2 甲芳基吡啶酰胺（Metarylpicoxamid）
甲芳基吡啶酰胺（Haviza?）是陶氏益农公司（现科迪华农业科技公司）于 2019 年发现的第三代新型吡啶甲酰胺类杀菌剂。此前，该公司已开发出天然来源的苯并烯氟菌唑（Fenpicoxamid，Inatreq?），用于防治小麦叶枯病的病原菌小麦壳针孢（Zymoseptoria tritici）和香蕉黑条叶斑病的病原菌斐济球腔菌（Mycosphaerella fijiensis）；还有氟吡菌酰胺（Florylpicoxamide，Adavelt?），可防治壳针孢属（Septoria）、白粉菌、葡萄孢属（Botrytis）、炭疽菌、链格孢属（Alternaria）、疮痂病菌、核盘菌属（Monilinia）等病菌。这些化合物是从链霉菌（Streptomyces）sp. 517 - 12 的培养基中分离出的抗生素 UK - 2A 的类似物。科迪华预计从 2027 年开始推出甲芳基吡啶酰胺，它有望对亚洲大豆锈病（由豆薯层锈菌（Phakopsora pachyrhizi）引起）提供市场领先的防治效果，并扩大对巴西、阿根廷、巴拉圭和玻利维亚等地关键后期病害的防治范围。
吡啶甲酰胺类属于前农药，在真菌细胞中很容易转化为脱酰化的杀菌剂活性成分。它们通过与线粒体呼吸链中 bc1复合物（复合物 III，泛醌 - 细胞色素 c 氧化还原酶）的醌还原 Qi（醌内）位点结合，抑制细胞呼吸。吡啶甲酰胺类杀菌剂具有良好的监管、毒理学和环境特性。值得注意的是，以前已知的 QiI 类杀菌剂，如氰霜唑，对类真菌卵菌和根肿菌具有选择性。
近期开发了一种新的吡啶甲酰胺核心合成路线。从糠醛出发，经过 Strecker 反应得到氨基腈，再通过氮杂 - Achmatowicz 反应重排为取代吡啶腈，随后进行溴取代，水解并还原脱溴得到 3 - 羟基 - 4 - 甲氧基吡啶甲酸。将其酰化得到丙酰基衍生物，甲芳基吡啶酰胺的胺部分则通过对 meso - 2,3 - 丁二醇进行甲苯磺酰化得到甲苯磺酸酯，再转化为（2S,3S） - 2,3 - 环氧丁烷，与邻甲苯基氯化镁反应得到（2S,3S） - 3 - （邻甲苯基）丁烷 - 2 - 醇。若使用外消旋 2,3 - 环氧丁烷，可通过常见方法，如用乙酸乙烯酯和商业可得的南极假丝酵母脂肪酶 B 进行选择性乙酰化，分离出所需的立体异构体。将该醇与 Boc - L - 丙氨酸缩合，水解产物得到胺，再与酸偶联，即可得到甲芳基吡啶酰胺。
四、杀虫剂和杀螨剂
4.1 氟吡菌酰胺（Flupyroxystrobin）
20 世纪 60 年代中期，在捷克斯洛伐克和 1977 年在德国，人们分别从担子菌真菌 Oudemasiella mucida 和 Strobilurus tenacellus 的培养液和菌丝体中独立分离出杀菌抗生素嗜球果伞素 A（Strobilurin A）。它成为了一类新的细胞呼吸抑制剂 ——QoI（醌外抑制剂）杀菌剂的母体化合物，如巴斯夫公司的二芳基醚类杀菌剂醚菌酯（Kresoxim - methyl，Stroby?）和先正达公司（现科迪华农业科技公司）的吡啶衍生物啶氧菌酯（Picoxystrobin，Acanto?）。
嗜球果伞素类似物通过与线粒体呼吸链中细胞色素氧化酶 bc1复合物（复合物 III，泛醌 - 细胞色素 c 氧化还原酶）的醌氧化 Qo 位点结合，抑制其活性。1994 年，巴斯夫发现的氟螨嗪（Fluacrypyrim，Titaron?）是第一个作为杀螨剂上市的甲氧基丙烯酸酯衍生化合物，主要用于防治蔬菜和果树上的螨虫，尤其是叶螨。
氟吡菌酰胺最初由先正达公司（现科迪华农业科技公司）于 1996 年开发作为杀菌剂，现在被提议用作杀虫剂，可用于控制蚊子，对臭虫、接吻虫、蠓、苍蝇和蚊子等叮咬昆虫具有击倒或抑制吸血的作用，这些昆虫不仅会造成滋扰，还可能是人类和动物疾病的传播媒介，引发过敏反应。
氟吡菌酰胺的合成步骤包括：用甲醇和乙酰氯制备的氯化氢甲醇溶液对邻羟基苯乙酸进行酯化，得到的酯用苄基溴进行苄基化，再用甲酸甲酯进行甲酰化，随后对烯醇进行甲基化，最后从甲氧基丙烯酸酯中脱除苄基保护基团。将得到的酚与 2 - 氯 - 6 - 氟 - 4 - 三氟甲基吡啶缩合，再用甲酸铵脱氯，即可得到氟吡菌酰胺。
4.2 莫多氟虫酰胺（Modoflaner）
间二酰胺结构是对先导化合物氟苯虫酰胺（Flubendiamide，Belt?）进行大幅结构修饰后得到的。氟苯虫酰胺由日本农药公司发现，2001 年与拜耳合作推出，它是昆虫兰尼碱受体的激活剂。随后，三井化学农业公司对间二酰胺的三个苯环进行结构优化，发现了溴虫氟苯双酰胺（Broflanilide，Tenebenal?），对鳞翅目、缨翅目和鞘翅目害虫具有极高的活性。
与氟苯虫酰胺不同，间二酰胺是昆虫离子型 γ - 氨基丁酸（GABA）受体（对狄氏剂具有抗性，RDL）的强效抑制剂。它们是 RDL GABA 门控氯离子通道受体的变构调节剂，可抑制 GABA 诱导的氯离子流入神经细胞，导致昆虫出现呕吐和神经系统剧烈兴奋等症状。溴虫氟苯双酰胺对 RDL 同源物的作用模式与传统的非竞争性拮抗剂，如氟虫腈、印楝素、林丹、狄氏剂和 α - 硫丹不同。溴虫氟苯双酰胺被提议作为公共卫生产品中的候选杀虫剂，用于对抗成年伊蚊和按蚊，包括对目前用于病媒控制的各类杀虫剂具有抗性的菌株。它是一种前农药，通过 CYP450 介导的生物激活代谢为相应的 N - 去甲基化活性成分。
2008 年，三井化学农业公司发明了一种新的间二酰胺杀虫剂，世界卫生组织推荐的国际非专利名称为莫多氟虫酰胺（Modoflaner），它被提议用于控制动物体外寄生虫，如蜱虫。
莫多氟虫酰胺的合成包括：在亚硫酸氢钠存在下，对邻氨基三氟甲苯进行七氟异丙基化，用碘取代苯胺，用 2 - 氟 - 3 - 硝基苯甲酰氯对碘化物进行酰化，用铁还原酰胺的硝基，再用 6 - 氟烟酰氯对前体的氨基进行酰化。
4.3 二酰胺类：氯虫氟酰胺（Fluchlordiniliprole）、硫虫酰胺（Tiorantraniliprole）和吡唑虫酰胺（Pioxaniliprole）
邻苯二甲酰胺类的氟苯虫酰胺属于二酰胺类，或称为鱼尼丁类杀虫剂，它是另一类杀虫剂 —— 邻氨基苯甲酰胺类的前身。杜邦公司（现科迪华农业科技公司）从邻苯二甲酰胺类研究转向邻氨基苯甲酰胺类，通过反转其中一个酰胺基团、简化磺烷基取代基、用吡唑基取代其中一个苯基，并添加氯吡啶基部分，制备出了氯虫苯<.3 二酰胺类：氯虫氟酰胺（Fluchlordiniliprole）、硫虫酰胺（Tiorantraniliprole）和吡唑虫酰胺（Pioxaniliprole）
邻苯二甲酰胺类的氟苯虫酰胺属于二酰胺类，或称为鱼尼丁类杀虫剂，它是另一类杀虫剂 —— 邻氨基苯甲酰胺类的前身。杜邦公司（现科迪华农业科技公司）从邻苯二甲酰胺类研究转向邻氨基苯甲酰胺类，通过反转其中一个酰胺基团、简化磺烷基取代基、用吡唑基取代其中一个苯基，并添加氯吡啶基部分，制备出了氯虫苯甲酰胺（Chlorantraniliprole，Rynaxypyr? ）。
二酰胺类杀虫剂与来自南美洲柳树科植物的二萜生物碱鱼尼丁（Ryanodine）作用于相同的受体。鱼尼丁受体（RyRs）将动作电位与肌肉收缩耦合。在肌肉细胞的肌质网 / 内质网（SR/ER）中，RyR 四聚体形成钙离子通道，该通道靠近质膜的电压依赖性钙离子通道（CaV）。当 CaV通道被激活时，会发生局部钙离子内流，触发 SR/ER 池中的钙离子通过 RyRs 大量外流，这一过程会诱导收缩丝缩短，导致心肌细胞收缩。有两个过程有助于终止钙信号：一是在高微摩尔和毫摩尔浓度的细胞内钙环境下，RyRs 会失活；二是肌质 / 内质网钙 ATP 酶催化 ATP 驱动的 Ca2+重新摄取到 SR/ER 储存库中。在二酰胺类存在的情况下，RyRs 对低浓度的钙变得敏感，更重要的是，在高浓度钙离子环境下它们不再失活，这会导致钙储存库耗尽和细胞内钙离子过载，引发不受控制的肌肉收缩，即挛缩麻痹，最终导致昆虫死亡。而且，在昆虫细胞中引发细胞内钙动员所需的有效二酰胺浓度比哺乳动物细胞低几个数量级。
氯虫氟酰胺是中国海利尔药业集团股份有限公司于 2016 年独立开发的酰胺 / 吡啶基吡唑化合物，在防治多种鳞翅目害虫方面效果显著，尤其是在低剂量下，对小菜蛾、菜青虫、甜菜夜蛾、草地贪夜蛾、玉米螟、稻纵卷叶螟、二化螟、棉铃虫、花生棉铃虫、瓜绢螟、斜纹夜蛾、豆荚螟、苹果卷叶蛾、桃小食心虫和荔枝蒂蛀虫等害虫有很好的防治效果。
硫虫酰胺由中国青岛科技大学于 2013 年开发，由浙江永农生物科学有限公司登记。其作用机制与氯虫苯甲酰胺相同，属于 RyR 调节剂。2023 年 9 月，浙江宇龙生物科技有限公司提交了 95% 硫虫酰胺原药和 10% 硫虫酰胺悬浮剂的申请，已在中国获批用于防治小菜蛾。
印度 PI 工业有限公司开发的新型二酰胺化合物吡唑虫酰胺已获得批准，这使得该公司成为首个在全球市场推出活性成分的印度实体，并且该公司还申请了工艺专利。
氯虫氟酰胺的合成从 2,3 - 二氯吡啶开始，用肼取代其中一个氯原子，得到的 3 - 氯 - 2 - 吡啶基肼与马来酸二乙酯环化，生成吡唑烷酮。用三溴氧磷将吡唑烷酮衍生物溴化，得到 3 - 溴吡唑啉，再用过硫酸钾氧化，得到 3 - 溴吡唑 - 4 - 羧酸乙酯。将该酯皂化得到游离酸，再转化为酰氯，与 3,5 - 二氯 - 6 - 氟邻氨基苯甲酸反应，形成取代的 1,3 - 恶嗪酮，用甲胺开环，即可得到氯虫氟酰胺。
硫虫酰胺的合成从靛红酸酐出发，与异丙胺反应得到 N - 异丙基邻氨基苯甲酰胺，再用硫酰氯氯化得到二氯取代的邻氨基苯甲酰胺。用五硫化二磷处理该邻氨基苯甲酰胺，得到硫代酰胺。将硫代酰胺与取代的吡唑羧酸在甲磺酰氯的作用下反应，得到硫虫酰胺。
吡唑虫酰胺的合成从邻甲苯胺开始，与氯乙酰氯反应，再用硫酰氯一锅法氯化，得到取代的氯乙酰苯胺。用盐酸羟胺和二异丙基乙胺处理该产物，形成 α - 异亚硝基乙酰苯胺。分离该中间体，在硫酸的促进下进行亲电环化，得到取代的异吲哚酮，再用过氧化氢在亚硒酸作为催化剂的条件下氧化，得到取代的靛红酸酐。用叔丁胺对其进行氨解，得到取代的邻氨基苯甲酰胺。分子的另一部分从吡唑烷酮出发，用三氯氧磷氯化得到氯吡唑啉，用 3 - 硫杂环丁醇取代氯原子，得到产物。用高锰酸钾氧化吡唑啉环和硫原子，得到乙基 1 - (3 - 氯吡啶 - 2 - 基) - 3 - ((1,1 - 二氧化硫杂环丁烷 - 3 - 基) 氧基) - 1H - 吡唑 - 5 - 羧酸酯，水解得到羧酸。用甲磺酰氯作为缩合剂，将该酸与邻氨基苯甲酰胺偶联，得到吡唑虫酰胺。
4.4 吲唑虫酰胺（Indazapyroxamet）
吲唑虫酰胺是美国富美实公司（FMC）的新型活性成分，最初由杜邦公司于 2013 年发现。它含有一个在 3 - 位与吲唑基甲酰胺相连的吡啶基团。具有 3 - 吡啶基单元的知名活性成分如吡蚜酮，可作为吸食性昆虫的取食抑制剂，但目前尚不清楚吲唑虫酰胺是否属于同一类药物。吲唑虫酰胺是在对 2001 年从 Sigma 公司获得的已知化合物进行优化时被发现的，该已知化合物在筛选内部化合物库时对棉蚜的生物活性极低，而优化后的吲唑虫酰胺对许多目昆虫的卵、幼虫、若虫和成虫，以及螨类、蜱类、线虫类、绦虫类、吸虫类、棘头虫类都有活性。它是一种针对高价值作物和行栽作物上蚜虫的新技术，能保护植物免受破坏性蚜虫取食叶片造成的损害，还能保护植物免受蚜虫传播的病毒侵害，在测试的所有作物上都表现出强大的跨层活性、根部吸收能力和安全性。
吲唑虫酰胺的合成需要 1 - 甲基环丙胺，它可通过 α - 乙酰丁酸内酯与氯甲烷甲基化得到 α - 乙酰 - α - 甲基丁酸内酯，再与浓盐酸反应得到酮，用氢氧化钾环化得到 (1 - 甲基环丙基) 乙酮，用次氯酸钠氧化得到 1 - 甲基环丙烷羧酸，再通过亚硫酰氯和氨水作用得到酰胺，酰胺经过霍夫曼重排转化为 1 - 甲基环丙胺。1 - 甲基环丙胺也可通过 Szymoniak 改进的 Kulinkovich 反应，用格氏试剂对乙腈进行钛介导的还原，在一个反应釜中制备。
吲唑虫酰胺分子的 “酸性” 部分通过对 2 - 氯 - 6 - 硝基甲苯进行溴化，用 N - 溴代琥珀酰亚胺（NBS）在偶氮二异丁腈（AIBN）存在下，在 400W 汞灯下反应得到取代的苄基溴，再用碳酸钠水解得到苄醇，用次氯酸钠氧化为苯甲醛，与 3 - 吡啶胺缩合形成甲亚胺，用亚磷酸三乙酯还原得到 4 - 氯 - 2 - (吡啶 - 3 - 基) 吲唑。在吲唑中，通过一氧化碳在 Pd/C 和 1,3 - 双 (二环己基膦基) 丙烷双 (四氟硼酸盐)（DCPP）催化下，将氯原子替换为羧基，得到的酸用亚硫酰氯转化为酰氯，再与 1 - 甲基环丙胺反应，得到吲唑虫酰胺。
4.5 环苯唑磺隆（Cybenzoxasulfyl）
环苯唑磺隆是日本日本农药株式会社于 2016 年发现的新型杀虫剂，是日本住友化学公司 2012 年开发的恶唑磺隆（Oxazosulfyl，Alles? ）的类似物。恶唑磺隆是第一类烷基砜类杀虫剂，属于囊泡乙酰胆碱转运体抑制剂。它是通过筛选内部化合物库以寻找杀虫活性，得到新的先导化合物，再对该分子进行广泛的构效关系研究而开发出来的。此后，许多公司纷纷为烷基砜类化合物申请专利，这类化合物已成为最具通用性的新型杀虫剂之一，在过去十年中受到了广泛研究。恶唑磺隆具有广泛的杀虫谱，可防治半翅目、鞘翅目和鳞翅目害虫，可用于水稻、小麦、大豆等作物，目前已在日本登记用于防治水稻害虫。
恶唑磺隆最初被认为优先结合并稳定电压门控钠通道（VGSC）的慢失活构象，其症状类似于利多卡因等麻醉剂，阻断钠通道会导致麻痹症状和神经活动抑制。但后来发现，烷基砜类对昆虫的毒性主要是通过抑制囊泡乙酰胆碱转运体（VAChT）介导的。昆虫中毒的特征是胆碱能突触传递效率降低、胆碱能传递依赖性突触后电位的选择性阻断以及微小兴奋性突触后电流的消失。恶唑磺隆与 VGSC 结合的 IC50值为 12.28 μM ，但对 VAChT 蛋白的抑制作用在纳摩尔范围内，效力约为前者的六千倍。
环苯唑磺隆由于磺酰基的硫原子上存在手性中心，是一种外消旋体。其合成从对 (三氯甲基硫代) 硝基苯的卤素交换开始，得到对 (三氟甲基硫代) 硝基苯，再氢化得到苯胺，重氮化并水解得到对 (三氟甲基硫代) 苯酚，硝化得到 4 - (三氟甲基硫代) - 2 - 硝基苯酚。为了形成吡啶部分，将 2,6 - 二氯烟酸在 4MPa 一氧化碳气氛下，用 1,4 - 双 (二苯基膦基) 丁烷（DPPB）和双 (三苯基膦) 钯氯化物作为催化剂进行高压反应，得到酸单乙酯，再与叔丁醇酯化得到酯，将氯原子交换为乙硫基，得到取代的异辛可芬酸酯，通过 Curtius 重排得到氨基甲酸酯，水解得到氨基吡啶酸酯，取代氨基得到碘取代的吡啶酸酯。将其与环丙基硼酸、磷酸钾和 [1,1′ - 双 (二苯基膦基) 二茂铁] 钯（II）二氯化物丙酮加合物 [(dppf)2PdCl2] 反应，得到环丙基取代的吡啶酸酯，水解得到游离酸，与氨基酚偶联得到酰胺，环化得到吡啶取代的苯并异恶唑，用间氯过氧苯甲酸（mCPBA）氧化，得到环苯唑磺隆。
为了构建环苯唑磺隆的环丙基 - 吡啶部分，还提出了从非吡啶前体，如脂肪族 5 - 氯戊醛或 3,4 - 二氢吡喃，通过隐藏的丙二醛衍生物合成的替代路线。例如，3,4 - 二氢 - 2H - 吡喃与原甲酸三甲酯反应，形成 3 - (二甲氧基甲基) - 2 - 甲氧基四氢 - 2H - 吡喃，水解得到醛，再与乙基磺酰基乙腈缩合得到取代的丙烯腈。用溴化氢处理腈得到吡啶衍生物，进一步在侧链溴化，随后环化形成环丙基。用一氧化碳和醋酸钯 / 双 [2 - (二苯基膦基) 苯基] 醚（DPEphos）催化溴吡啶的羰基化反应，得到甲基 5 - 环丙基 - (3 - 乙基磺酰基) 吡啶酸酯，这是环苯唑磺隆合成的中间体。
4.6 噻虫吡蚜酮（Tiapyrachlor）
酰胺反转的另一个例子是科迪华农业科技公司 2013 年发现的噻虫吡唑氟（Tyclopyrazoflor），它的发现受到了拜耳公司 2009 年报道的先导化合物的启发。噻虫吡唑氟对吸食汁液的昆虫具有良好的杀灭效果，能有效控制桃蚜和烟粉虱，这些害虫是主要的农业和园艺害虫，每年都会因直接取食和传播植物致病病毒及植原体，导致农作物产量大幅损失。虽然噻虫吡唑氟的结构与鱼尼丁受体调节剂和烟碱或新烟碱类相似，但它具有独特的酰胺基团，作用机制仍不明确。
噻虫吡蚜酮由陶氏益农公司（现科迪华农业科技公司）于 2009 年首次提交（发明公开中的化合物编号为 315），比拜耳专利申请的优先权日期早一个月。在对噻虫吡唑氟的生物学特性进行进一步优化时，陶氏益农公司得到了噻虫吡蚜酮，它对吸食汁液的昆虫具有优异的活性。
噻虫吡蚜酮的合成从 N - Boc - 甘氨酸甲酯开始，经过酰胺化和脱保护得到甘氨酰胺，再与烟醛、三乙胺、硫和三氯氧磷在乙腈中反应，得到吡啶取代的噻唑。用 N - 氯代琥珀酰亚胺（NCS）将其氯化得到氯代噻唑，再用 (甲基磺酰基) 丙酰氯酰化，(甲基磺酰基) 丙酰氯可由 (甲基磺酰基) 丙酸和亚硫酰氯制备。
4.7 氟吡虫酰胺（Flumetnicam）
日本石原产业株式会社在一系列三氟甲基吡啶衍生物中寻找新型生物活性物质时，发现了先导化合物，该化合物对桃蚜具有中等杀虫活性。经过优化，1992 年选择了氟啶虫酰胺（Flonicamid）进入开发阶段。氟啶虫酰胺对半翅目害虫的若虫和成虫阶段，如蚜虫、粉虱、飞虱和缨翅目蓟马，具有良好的选择性杀虫活性，同时对多种有益节肢动物，如捕食螨、捕食性昆虫、寄生蜂和传粉昆虫没有负面影响。氟啶虫酰胺（Ulala? ）由石原产业株式会社与富美实公司联合开发，2005 年推出，目前已在 40 多个国家登记。它是弦音器器官烟酰胺酶抑制剂（IRAC 作用模式分类第 29 组）中的第一个（也是目前唯一的一个）此类产品。
同一研究项目还发现了 4 - 三氟甲基烟酰胺（也称为 TFNA - AM），但当时未被选择进行商业化。氟啶虫酰胺是一种前农药，代谢为 TFNA - AM，据报道 TFNA - AM 是实际具有生物活性的物质。先正达作物保护公司的新型杀虫剂氟吡虫酰胺（Flumetnicam）的通用名称于 2024 年 6 月被 ISO 临时批准。
氟啶虫酰胺 / TFNA - AM 通过刺激弦音器器官中的香草酸瞬时受体电位（TRPV）通道，促使钙离子内流，使昆虫产生与弦音器器官调节剂类杀虫剂，如吡蚜酮、嘧螨醚和阿维菌素类似的症状。弦音器器官是节肢动物特有的拉伸受体，存在于身体的大多数关节中，包括约翰斯顿器官和鼓膜器官，它们能提供本体感觉、平衡感、风运动感、振动感和听觉。氟啶虫酰胺会使昆虫后腿异常伸展，导致蹒跚行走，这是因为它激活了股胫关节，使神经系统错误地将关节登记为弯曲状态，从而反射性地激活伸肌，使胫骨和跗骨伸展。用氟啶虫酰胺处理的蚜虫会立即将口针从植物上移除，停止取食和分泌蜜露，但不会出现其他神经活性杀虫剂典型的击倒或麻痹效果。昆虫最终会因无法取食而脱水和饥饿死亡。与 TRPV 通道调节剂不同，TFNA - AM 的分子靶点推测是弦音器拉伸受体神经元中的烟酰胺酶，其抑制会导致底物烟酰胺积累，烟酰胺是一种内源性 TRPV 通道激动剂。烟酰胺由 NAD+消耗酶水解 NAD+内源性产生，细胞利用烟酰胺进行 NAD+的再合成，在无脊椎动物中，烟酰胺酶催化烟酰胺水解为烟酸，这是 NAD+补救合成途径第一步的底物。此前，曾有人认为弦音器器官本体感受神经元中的血清素受体可能是氟啶虫酰胺的潜在靶点。
氟吡虫酰胺的合成从乙基乙烯基醚与三氟乙酰氯的酰化反应开始，再向水洗干燥后的反应物料中通入氨气。得到的烯胺用叔丁醇钠和 3,3 - 二甲氧基丙腈在 DMF 中处理，减压除去低沸点产物，反应完成后，将反应混合物倒入冰盐酸中，形成取代的氨基丙烯腈。后者在浓硫酸中同时环化和水合，得到氟吡虫酰胺。
华北龙熙生物技术有限公司提交了一种氟吡虫酰胺的短路线合成方法，该方法包括将烯胺与丙烯腈烷基化得到 3 - [(4,4,4 - 三氟 - 3 - 氧代 - 1 - 烯 - 1 - 基) 氨基] 丙腈，然后在碱存在下，80°C 减压蒸馏除去溶剂进行环化。加入少量水，抽滤干燥后，可获得高产率的氟吡虫酰胺。目前尚不清楚在最后阶段的脱氢和芳构化过程中，大气中的氧气是否起作用。
五、结论
吡啶在新型农用化学品的设计中，依旧是备受追捧的杂环。2021 年 1 月至 2024 年 6 月，ISO 批准了 52 个新的活性成分通用名称，其中 25% 是<、结论
吡啶在新型农用化学品的设计中，依旧是备受追捧的杂环。2021 年 1 月至 2024 年 6 月，ISO 批准了 52 个新的活性成分通用名称，其中 25% 是吡啶衍生物。值得关注的是，这些新产品中不仅有结构类似物或 “模仿” 项目，还出现了具有新作用模式的原创物质，它们有可能成为新型农用化学品的先驱。在本文综述的新活性成分中，仅有环苯唑磺隆被杀虫剂抗性行动委员会归类为第 37 组囊泡乙酰胆碱转运体抑制剂。其他新活性成分尚未被抗性行动委员会分类，但依据其作用模式推测，其中两种可能会被归类到 HRAC 代码 4（生长素模拟物）；一种属于 FRAC 代码 G1（第 3 组，甾醇生物合成中 C14 - 去甲基酶抑制剂，即 DMI - 杀菌剂）；一种属于 FRAC 代码 C4（第 21 组，细胞色素 bc1在 Qi 位点的抑制剂，即 QiI - 杀菌剂）；一种属于 IRAC 第 20 组（线粒体复合物 III 电子传递抑制剂 - Qo 位点）；一种属于 IRAC 第 30 组（GABA 门控氯离子通道变构调节剂）；三种属于 IRAC 第 28 组（ryanodine 受体调节剂）；一种属于 IRAC 第 29 组（弦音器器官烟酰胺酶抑制剂）。而杀虫剂吲唑虫酰胺和噻虫吡蚜酮，由于作用机制未知，目前还无法归类。
从这篇综述可以看出，吡啶衍生物在防治杂草、昆虫和真菌病害方面效果显著。它们结构多样，作用模式丰富，为现代农业的可持续发展提供了有力支持。这些化合物及其制备反应，在有机合成、药物化学和工业有机化学领域展现出巨大的应用潜力，有望推动生命科学各领域的新发现，促进人们对自然过程的理解，并将其更好地应用于实际生产中。
