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研究人员为探寻疲劳治疗新途径，开展脑区与疲劳关系研究，确定相关脑区和基因，意义重大。
在日常生活中，疲劳是一种常见的感受，有时它会悄然而至，让我们浑身乏力、提不起精神。可别小瞧了疲劳，长期的疲劳不仅会影响生活质量，还与帕金森病、抑郁症等多种疾病的发病风险增加有关。然而，疲劳背后的生理机制却如同迷雾，尤其是中枢疲劳（由大脑神经递质失调引发的疲劳症状），目前尚无令人满意的临床治疗方法。
为了揭开疲劳的神秘面纱，找到有效的治疗方法，北京中医药大学的研究人员 Yifei Zhang、Zehan Zhang 等人开展了一项深入的研究。这项研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上，为我们理解大脑与疲劳的关系提供了新的视角。
研究人员采用了多种关键技术方法来开展研究。首先，运用双向两样本孟德尔随机化（TSMR）方法，利用全基因组关联研究（GWAS）数据，探究 83 个脑区皮质和皮质下灰质体积与疲劳之间的因果关系。接着，使用基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）分析和贝叶斯共定位分析，结合额叶皮层表达定量性状位点（eQTLs）数据，寻找与疲劳显著相关的基因。最后，构建中枢疲劳大鼠模型，通过逆转录定量聚合酶链反应（RT-qPCR）验证预测基因的表达水平 。
研究结果如下：
- TSMR 分析：通过正向 TSMR 分析，研究人员发现右侧外侧眶额叶、左侧尾侧中额叶、右侧尾侧中额叶和右侧喙侧中额叶的体积增加，可能与疲劳易感性降低显著相关。经过 Bonferroni 校正后，这 4 个脑区与疲劳的发生呈现出稳定的因果关系。而反向 TSMR 分析则表明，这 4 个脑区的体积与疲劳之间不存在反向因果关系。此外，一系列敏感性分析显示，该研究结果具有较好的稳健性，不存在明显的异质性和水平多效性。
- SMR 和贝叶斯共定位分析：SMR 分析结果显示，在额叶皮层中，12 个基因（GPX1、BTN3A2、GMPPB、METTL21EP、RP11-665J16.1、NMUR2、ECE2、SNF8、CYP2D6、AFF3、RP11-166B2.1 和 RP11-102M11.2）的顺式 eQTL 与疲劳的发生显著相关。贝叶斯共定位分析进一步发现，其中 5 个基因（ECE2、GPX1、METTL21EP、RP11-665J16.1 和 SNF8）与疲劳能够形成稳定的共定位关联。其中，SNF8、ECE2、GPX1 和 METTL21EP 与疲劳风险增加有关，而 RP11-665J16.1 则与疲劳风险呈负相关。
- 潜在药物预测：通过 DSigDB 和 DrugBank 数据库，研究人员预测了与上述显著相关基因对应的潜在药物。结果发现，基于 GPX1 预测出的已批准药物最多，这表明 GPX1 可能是开发疲劳治疗药物最有前景的潜在靶点 。
- 实验验证：研究人员成功建立了中枢疲劳大鼠模型，该模型大鼠在行为学测试中表现出明显的异常，如学习记忆能力下降、焦虑抑郁样行为增加以及身体疲劳等症状，这表明该模型是可靠的。RT-qPCR 实验结果显示，与对照组相比，中枢疲劳模型大鼠额叶皮层中 Ece2、Gpx1 和 Snf8 的转录水平显著升高，进一步证实了这 3 个基因与疲劳的关联 。
在讨论部分，研究人员指出，他们的研究首次利用 MR 方法系统地探究了 83 个不同脑区灰质体积与疲劳的关系，并通过多种方法找到了与疲劳相关的潜在治疗靶点。这 4 个脑区均位于额叶皮层，表明额叶皮层功能异常可能与疲劳密切相关。而 ECE2、GPX1 和 SNF8 这 3 个基因，可能是大脑中缓解疲劳的潜在干预靶点。其中，ECE2 参与神经内分泌肽的加工，与神经发生和神经元迁移有关，在阿尔茨海默病（AD）中也有重要作用，可能为治疗 AD 相关疲劳提供新方向；SNF8 与神经退行性疾病相关，或可成为缓解神经退行性疾病相关疲劳的潜在靶点；GPX1 编码的蛋白质是一种重要的内源性抗氧化酶，其在疲劳状态下额叶皮层转录水平升高，可能意味着大脑处于氧化应激状态，调节该基因或有助于治疗疲劳。
尽管这项研究取得了重要成果，但也存在一定的局限性。例如，研究数据仅来源于欧洲人群，可能限制了研究结果在其他人群中的普遍性；研究中存在一些未测量的混杂因素，可能影响因果估计的准确性；当前的 GWAS 数据主要反映大脑结构变化，无法完全捕捉导致疲劳的功能变化；此外，研究中评估疲劳的方法是自我报告，缺乏客观性，且样本量和所用的 SNP 数量有限，可能影响研究结论的可靠性 。
总的来说，该研究初步确定了 4 个与疲劳可能存在强因果关系的脑区，以及 3 个在额叶皮层与疲劳密切相关的基因。这些发现为疲劳尤其是中枢疲劳的治疗提供了新的、潜在有效的治疗靶点，为后续的研究和治疗方案开发奠定了重要基础，有望推动疲劳治疗领域的进一步发展。
