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研究人员为探究益生菌混合物 BSL 对乙酰氨基酚诱导的肝损伤（AILI）的作用，发现其可改善损伤，意义重大。
在日常生活中，对乙酰氨基酚（APAP）作为一种常用的解热镇痛药，广泛应用于临床。然而，它却隐藏着 “危险” 的一面。APAP 治疗剂量与中毒剂量之间的差距较小，很容易因过量服用导致肝损伤。据统计，约 23% 的美国成年人每周都会使用含 APAP 的药物，而大约 50% 的急性肝衰竭（ALF）病例是由 APAP 及其他药物引起的。目前，关于肠道微生态在 APAP 诱导的肝损伤（AILI）中的作用机制研究还比较有限，这一现状促使科研人员深入探索，以寻找有效的干预措施。
为了解开这些谜团，华中科技大学同济医学院附属协和医院等机构的研究人员展开了一项深入研究。该研究成果发表在《Cell & Bioscience》杂志上，为 AILI 的治疗提供了新的思路和方向。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，通过招募药物性肝损伤（DILI）患者和健康对照人群，收集粪便样本进行全长 16S rRNA 测序，分析肠道菌群的变化。同时，构建 AILI 小鼠模型，对小鼠进行转录组测序、微生物组测序和代谢组测序，从多个层面深入探究 BSL 对 AILI 的影响机制。
研究结果主要包括以下几个方面：
- DILI 患者的肠道菌群失调：研究人员对 DILI 患者和健康对照者的粪便样本进行分析，发现 DILI 患者肠道菌群存在失调现象。通过全长 16S rRNA 测序，发现患者的肠道菌群多样性降低，革兰氏阴性菌增多，革兰氏阳性菌减少。其中，大肠杆菌（Escherichia）等革兰氏阴性菌与肝功能指标（ALT、AST 和 GGT）呈正相关，而双歧杆菌（Bifidobacterium）等有益菌则显著减少。这表明肠道菌群的失衡可能与肝损伤的发生发展密切相关12。
- BSL 对 APAP 诱导的肝损伤的保护作用：研究人员给小鼠口服 BSL 进行预处理，结果显示，与 APAP 组相比，APAP_BSL 组小鼠的血清 ALT 和 AST 水平显著降低，肝坏死面积减小，氧化应激水平降低，抗炎因子（IL-4 和 IL-10）表达增加。这表明 BSL 能够有效减轻 APAP 诱导的肝损伤，对肝脏起到保护作用34。
- BSL 对肝损伤相关信号通路的影响：通过 RNA 测序，研究人员发现 BSL 能够抑制肝损伤相关的信号通路，尤其是 Hippo 信号通路。APAP 会导致 Hippo 信号通路中的关键基因 Yap1 和 Wwc1 等转录水平升高，而 BSL 预处理则可部分逆转这种升高。这表明 BSL 可能通过抑制 Hippo 信号通路，减轻 APAP 诱导的肝损伤56。
- BSL 对肠道菌群和代谢物的影响：研究人员对小鼠结肠内容物进行 16S rRNA 和 ITS 测序，发现 BSL 预处理可改善 APAP 诱导的肠道菌群失调，使肠道细菌群落更接近正常水平。同时，BSL 还改变了肠道代谢物的谱图，抑制了含有支链氨基酸（BCAAs）的寡肽的产生。相关性分析表明，BSL 中的有益菌与含有 BCAAs 的寡肽呈负相关，而这些寡肽与 Hippo 信号通路的关键基因呈正相关78。
- 亮氨酸对 AILI 的影响：体外实验表明，高浓度的亮氨酸（leucine）可显著抑制肝细胞增殖，且与 APAP 共同作用时，对肝细胞增殖的抑制作用更明显。体内实验也证实，补充亮氨酸会加重 AILI 小鼠的肝损伤，增加氧化应激和炎症反应。进一步研究发现，亮氨酸可能通过激活 YAP1 介导的 Hippo 信号通路，加剧肝损伤910。
研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了 APAP 导致肠道和肝脏中氨基酸代谢和代谢物谱的改变，亮氨酸通过激活 Hippo 信号通路加重肝细胞损伤，而由革兰氏阳性菌组成的益生菌 BSL 则可逆转这一过程。这表明维持肠道菌群和氨基酸代谢的平衡，对于改善 AILI 具有重要意义。同时，研究也存在一些局限性，如研究对象主要是 APAP 导致的肝损伤，无法完全排除自身免疫性肝炎对肠道菌群的影响，且未深入探究某些含 BCAAs 的寡肽对肝脏的直接作用等。未来需要进一步开展多中心研究，深入探索相关机制，为 AILI 的治疗提供更有效的策略。总的来说，该研究为理解 AILI 的发病机制和寻找潜在治疗方法提供了重要依据，为后续研究指明了方向。
