综述：从机制到医学：铁死亡作为肝脏疾病治疗靶点的研究进展

为探究铁死亡在肝脏疾病中的作用，安徽医科大学附属六安医院等研究人员开展研究，发现其与多种肝脏疾病相关，为治疗提供新视角。

　　

在生命的长河中，肝脏作为人体的重要 “化工厂”，承担着代谢、解毒等关键任务，对维持身体健康起着举足轻重的作用。然而，肝脏疾病却如同隐藏在暗处的 “杀手”，严重威胁着全球公众的健康。从常见的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、酒精性肝病（ALD），到令人谈之色变的肝细胞癌（HCC），这些疾病的发生发展机制复杂，给治疗带来了巨大挑战。近年来，一种名为铁死亡（Ferroptosis）的新型细胞死亡方式逐渐进入科研人员的视野，它与肝脏疾病之间似乎存在着千丝万缕的联系。那么，铁死亡究竟在肝脏疾病中扮演着怎样的角色？能否成为攻克肝脏疾病的新突破口呢？带着这些疑问，安徽医科大学附属六安医院、东南大学医学院附属南京同仁医院等研究机构的科研人员展开了深入研究，相关成果发表在《Cell Communication and Signaling》上。

研究人员综合运用了细胞实验、动物模型实验以及临床研究等技术方法。在细胞实验中，通过对多种细胞系的研究，观察铁死亡相关分子的变化；动物模型实验则建立了多种肝脏疾病的动物模型，如 NAFLD、ALD 等小鼠模型，模拟疾病发生发展过程；临床研究方面，对患者样本进行分析，探究铁死亡与疾病的相关性。

铁死亡的特征与调控分子
铁死亡具有独特的特征，包括铁毒性积累、磷脂过氧化和线粒体功能障碍。正常情况下，铁稳态维持着身体的正常运转，但当铁代谢失衡，铁毒性积累就会引发一系列问题。磷脂过氧化则是由于细胞内过多的脂质活性氧（ROS）导致，这会对细胞造成严重损伤。线粒体作为细胞的 “能量工厂”，在铁死亡过程中，其形态和功能也会发生异常。
在铁死亡的调控过程中，涉及多种关键分子。谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）是铁死亡的关键抑制因子，它能依靠谷胱甘肽（GSH）消除毒素和脂质氢过氧化物，保护细胞免受损伤。当 GPX4 功能缺失时，细胞会更容易发生铁死亡。系统 X_c^?是一种氨基酸转运体，它通过调节半胱氨酸的摄取，影响 GSH 的合成，进而调控铁死亡。核因子红细胞 2 相关因子 2（NRF2）是一种重要的转录因子，它能促进细胞对铁死亡的抵抗，但在某些情况下，降低其表达可增强癌细胞对铁死亡的敏感性。铁死亡抑制蛋白 1（FSP1）能与辅酶 Q₁₀协同作用，保护线粒体功能，抑制铁死亡。此外，还有二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）、谷草转氨酶 1（GOT-1）、长链酰基辅酶 A 合成酶 4（ACSL4）等分子，它们在铁死亡的调控中也发挥着重要作用。

铁死亡与其他细胞死亡形式的关系
细胞死亡是一个复杂的过程，铁死亡与其他经典的细胞死亡形式有着密切联系。与凋亡相比，凋亡是一种由半胱天冬酶家族蛋白酶激活介导的细胞死亡方式，而铁死亡是铁依赖的非凋亡性细胞死亡，不依赖半胱天冬酶激活。不过，二者之间也存在相互影响，例如 NRF2 在铁死亡和凋亡中发挥着相反的作用。铁死亡与坏死性凋亡、自噬、焦亡等也有区别和联系，它们在细胞死亡过程中相互交织，共同影响着细胞的命运。

铁死亡在肝脏微环境中的作用
肝脏微环境对铁死亡有着重要影响。在葡萄糖代谢方面，肝脏通过多种机制维持铁稳态，而铁稳态又与葡萄糖代谢相互关联。在 2 型糖尿病和 NAFLD 患者中，线粒体电子传递链功能障碍会导致 ROS 积累和铁稳态失衡，进而影响葡萄糖代谢。脂质代谢与铁死亡的关系也十分密切，脂肪酸 β - 氧化依赖线粒体电子传递链，其功能障碍会导致脂肪酸积累，促进铁死亡。ACSL4 在脂质代谢和铁死亡中起关键作用，它能促进长链多不饱和脂肪酸的氧化，引发铁死亡。氨基酸代谢通过调节谷胱甘肽的合成和运输，间接影响铁死亡。肠道 - 肝脏轴在铁死亡中也扮演着重要角色，肠道屏障破坏会导致微生物群移位和内毒素血症，影响肝脏的铁死亡过程。线粒体作为铁代谢的重要场所，在铁死亡中既可以作为 “触发器”，促进铁死亡的发生，也可以作为 “防御者”，抑制铁死亡。

铁死亡在肝脏相关疾病中的作用
铁死亡在多种肝脏疾病的发生发展中都起着关键作用。在 NAFLD 中，代谢功能障碍导致的铁过剩会加剧疾病的严重程度，患者肝脏中 GSH - GPX4 轴受损，脂质抗氧化剂减少，促进铁死亡的发生。肠道微生物群的代谢产物也会影响铁死亡，进而影响 NAFLD 的进展。ALD 是由于长期饮酒导致的肝脏疾病，铁过载是导致慢性肝损伤的重要因素。研究发现，抑制铁死亡可以减轻 ALD 患者的肝损伤，其具体机制可能与酒精代谢导致的 GSH 耗竭和 GPX4 失活有关。缺血再灌注损伤（IRI）在肝脏移植中是一个关键问题，铁死亡与 IRI 密切相关，抑制铁死亡可以减轻肝损伤，提高移植成功率。HCC 是一种严重的恶性肿瘤，铁死亡与 HCC 的发生、发展和预后密切相关。索拉非尼是治疗 HCC 的常用药物，但耐药性限制了其疗效，研究发现铁死亡相关分子与索拉非尼耐药有关，探索新的治疗策略迫在眉睫。药物性肝损伤（DILI）是药物治疗过程中常见的不良反应，在 APAP 诱导的 DILI 模型中，铁死亡可能是关键的病理过程，抑制铁死亡可以减轻肝损伤。自身免疫性肝炎（AIH）是一种自身免疫性疾病，IDO1 和 Cav - 1 等分子在 AIH 的铁死亡过程中发挥着重要作用，调节这些分子可能为 AIH 的治疗提供新途径。肝纤维化是肝脏疾病发展的一个重要阶段，调节铁死亡可能有助于改善肝纤维化。急性肝衰竭（ALF）是一种严重的肝脏疾病，在 ALF 的实验模型中，铁死亡的发生伴随着过氧化产物的增加，抑制铁死亡可以减轻肝损伤。血色素沉着症（HH）是一种遗传性疾病，虽然铁死亡在其发病机制中的作用尚不清楚，但已有研究表明二者之间存在关联。

针对铁死亡的临床治疗策略
基于铁死亡在肝脏疾病中的重要作用，研究人员探索了多种针对铁死亡的临床治疗策略。在 NAFLD 的治疗中，一些天然化合物如 Nuciferine、Diosgenin 等，以及小分子抑制剂 GLX351322 等，都显示出了减轻铁死亡和肝损伤的潜力。在 ALD 的治疗中，抑制 eNAMPT 分泌、使用人工提取的硫酸化多糖、Quercetin 等药物，都能在一定程度上减轻肝损伤。对于 IRI，传统中药如 Wogonin、Rehmannia glutinosa 等，以及 Ticlopidine 等药物，通过抑制铁死亡发挥了肝保护作用。在 HCC 的治疗中，Donafenib 等药物通过调节铁死亡相关分子，增强了肝癌细胞的铁死亡和凋亡，显示出了良好的治疗前景。在 DILI 的治疗中，Mifepristone（RU486）、Xanthohumol 等药物可以通过激活铁死亡抵抗分子，减轻肝损伤。

研究人员通过一系列研究揭示了铁死亡在肝脏疾病中的复杂机制和重要作用，为肝脏疾病的治疗提供了新的靶点和策略。然而，目前的研究仍存在一些局限性，如大多数研究集中在动物或细胞模型上，对人体的研究相对较少；对铁死亡下游分子的了解还不够深入；铁死亡抑制剂的开发也有待进一步完善。未来，需要进一步深入研究铁死亡在肝脏疾病中的作用机制，探索更加有效的治疗策略，以提高肝脏疾病的治疗水平，为患者带来更多的希望。