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研究人员为探究儿童原发性肾病综合征（PNS）糖皮质激素（GC）反应异质性机制，检测相关蛋白表达，发现 Ac-GR、Ac-H3、Ac-H4 水平与 GC 反应有关，为治疗提供新思路。
在儿童原发性肾病综合征（Primary Nephrotic Syndrome，PNS）的治疗领域，糖皮质激素（Glucocorticoid，GC）一直是重要的 “武器”。然而，就像一把钥匙并非能打开所有锁一样，GC 在治疗儿童 PNS 时，并非对所有患儿都有效，部分患儿会出现 GC 不敏感的情况，也就是 GC 耐药现象。大约 25% 的儿童 PNS 患者出现 GC 耐药可归因于遗传因素，但大部分类固醇耐药性肾病综合征（Steroid-Resistant Nephrotic Syndrome，SRNS）患儿在使用二线免疫抑制药物后又变得对类固醇敏感，这表明相当一部分 GC 耐药不能单纯用遗传背景异常来解释。而且，近年来 PNS 患者中原发性 GC 耐药的发生率还在不断上升。
面对这样的困境，科研人员决心一探究竟。徐州医科大学附属医院的研究人员 Yu heng Liang、Can Liang、Jin Cheng 等人开展了一项研究，旨在从表观遗传学角度揭示 GC 耐药的潜在机制。该研究成果发表在《Italian Journal of Pediatrics》上，为后续探索新的治疗靶点带来了希望。
在研究方法上，研究人员主要采用了以下几种关键技术：首先，招募符合条件的儿童 PNS 初发患者和健康儿童作为对照，根据对 GC 治疗的反应将 PNS 患儿分为类固醇敏感性肾病综合征（Steroid-Sensitive Nephrotic Syndrome，SSNS）组和 SRNS 组，这为后续对比研究提供了样本基础。其次，通过淋巴细胞分离技术，收集患者治疗前后的空腹无菌静脉血样本，分离出淋巴细胞用于后续检测。最后，运用蛋白质免疫印迹法（Western blotting）检测糖皮质激素受体（Glucocorticoid Receptor，GR）、乙酰化 GC 受体（Acetylated GC receptor，Ac-GR）、乙酰化组蛋白 3（Acetylated histone3，Ac-H3）、乙酰化组蛋白 4（Acetylated histone4，Ac-H4）的表达水平，采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）测量血清中核因子 -κB（Nuclear factor-κB，NF-κB）的活性，并用统计分析方法探究各指标之间的关系。
研究结果方面：
- 基本特征：SSNS 组有 32 名儿童，SRNS 组有 15 名儿童，两组在年龄、性别分布上无明显差异。
- 治疗前相关指标比较：Ac-GR、Ac-H3、Ac-H4 的表达水平以及 NF-κB 的活性在对照组、SSNS 组和 SRNS 组之间存在显著差异。对照组中这些指标水平相对较低，SSNS 组处于中等偏高，SRNS 组则明显升高。这表明在疾病状态下，这些指标的表达已经出现了异常，且与疾病的不同状态相关。
- 治疗后相关指标比较：GC 治疗后，SSNS 组中 Ac-GR、Ac-H3、Ac-H4 的表达和 NF-κB 活性均下降，而 SRNS 组中这些指标却上升。这说明 GC 治疗对不同反应类型的患儿产生了截然不同的影响，进一步暗示了这些指标与 GC 治疗效果之间的紧密联系。
- 各指标相关性分析：在 SSNS 组中，GC 治疗后 NF-κB 活性与 Ac-GR 蛋白表达呈正相关，Ac-H3 和 Ac-H4 表达差异也呈正相关；而在 SRNS 组中，NF-κB 活性与 Ac-GR 蛋白表达呈负相关，且未发现 Ac-H3 和 Ac-H4 表达差异的相关性。这表明不同反应组中，这些指标之间的相互作用模式存在明显差异，背后可能隐藏着不同的调控机制。
- NF-κB 活性的中介作用：中介分析显示，GC 反应与 Ac-H3、Ac-H4 的表达显著相关，但与 Ac-GR 的表达无明显关联。GC 反应对 Ac-H4 表达的直接影响显著，对 Ac-H3 表达的中介效应也有一定意义，说明 NF-κB 活性在 GC 反应影响 Ac-H3 表达的过程中起到了一定的中介作用。
研究结论和讨论部分指出，Ac-GR、Ac-H3 和 Ac-H4 在儿童 PNS 患者对 GC 的反应中发挥着重要作用，GC 治疗可能直接影响 GR、H3 和 H4 的乙酰化水平。SRNS 组中较高的乙酰化水平可能与 GC 耐药有关，而 SSNS 组中治疗前后乙酰化水平的变化则暗示了其与 GC 治疗效果的关联。此外，NF-κB 活性在调节 Ac-H3 表达方面可能起到中介作用。这些发现为理解儿童 PNS 患者 GC 耐药的机制提供了新的视角，提示通过降低 Ac-GR 和组蛋白水平来逆转 GC 耐药可能是一种有前景的临床治疗方法。不过，该研究也存在一些局限性，如样本量有限、治疗观察时间点不足、乙酰化位点检测受限等。但总体而言，这项研究为后续深入研究儿童 PNS 的治疗奠定了基础，有望推动新的治疗靶点和治疗策略的发现，为儿童 PNS 患者带来新的希望。
