基于线性机器学习的预测模型：精准预估胶质母细胞瘤患者生存期

研究人员为预测胶质母细胞瘤（GBM）患者生存期，构建基于 MGMT 甲基化状态等的模型，线性算法预测更准，意义重大。

　　

胶质母细胞瘤患者生存期预测的新突破

在医学领域，脑部肿瘤一直是困扰患者和医生的难题。胶质母细胞瘤（Glioblastoma multiforme，GBM）作为成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤，其发病率约为每 10 万人中有 3 例。尽管目前采用了最大安全范围的手术切除，以及术后同步放化疗等手段，但 GBM 患者的预后情况依旧很差，两年生存率仅为 27%，五年生存率更是只有 5% 。

近年来，分子诊断在临床中的地位日益重要，可作为预后标志物影响治疗决策。其中，O⁶- 甲基鸟嘌呤 - DNA 甲基转移酶（O⁶-Methylguanine-DNA Methyltransferase，MGMT）启动子的甲基化状态，对治疗策略的选择有着重要意义。当 MGMT 启动子甲基化时，MGMT 酶的表达会沉默，降低肿瘤修复 DNA 损伤的能力，进而影响患者的生存期。然而，对于不同 MGMT 甲基化状态的影响，尤其是在不一致甲基化的情况下，仍存在许多未知。

与此同时，机器学习在肿瘤研究领域逐渐崭露头角。它能够预测个体的结果，而不是群体的平均值或中位数。但开发一个有效的基于临床参数（如治疗方案、MGMT 甲基化状态等）的机器学习模型，来预测患者的生存期，仍然是一个巨大的挑战。

为了攻克这一难题，德国明斯特大学医院（University Hospital Münster）的 Emanuele Maragno、Sarah Ricchizzi 等人开展了一项研究。该研究成果发表在《Acta Neurochirurgica》上，为 GBM 患者生存期的预测提供了新的思路和方法。

研究方法

1. 研究对象：研究人员收集了 2015 年至 2018 年在明斯特大学医院神经外科接受手术治疗的 253 例 GBM 成年患者的数据。经过筛选，最终纳入 218 例患者进行分析，确保所有患者的信息完整，以避免数据缺失导致的不准确。
2. 组织病理学分析：从每个组织学样本中提取 DNA，通过甲基化特异性聚合酶链反应（MS-PCR）对 DNA 进行分析，将肿瘤分为真正甲基化、未甲基化和不一致甲基化三组。具体判断标准为：MS 带浓度 <0.1 ng/μL 为未甲基化，>0.5 ng/μL 为甲基化，介于 0.1 - 0.5 ng/μL 之间为不一致甲基化。
3. 统计分析：运用 IBM SPSS（Version 29.0.2）软件，采用方差分析（ANOVA）模型进行单变量统计分析。将 MGMT 甲基化作为三因素模型，同时纳入年龄和性别作为协变量，预测患者的总生存期（Overall Survival，OS），以 p<0.05 为具有统计学意义。
4. 机器学习模型构建：使用 Python 3.8 编程语言在 PHOTONAI 机器学习平台上构建模型。研究人员采用了五种不同的算法，其中包括三种线性模型（线性回归、线性支持向量回归）和两种非线性模型（随机森林、K 近邻算法）。通过嵌套的 10 折交叉验证（重复 5 次）来优化模型的超参数，并使用均方误差（MSE）、平均绝对误差（MAE）、解释方差（EV）、皮尔逊相关系数（PC）和 R²等指标评估模型性能。此外，还进行了特征重要性分析，以确定对预测模型影响最大的变量，并通过置换检验评估模型性能的显著性。

研究结果

1. 研究对象基本信息：218 例患者中，男性 123 例，女性 95 例，年龄在 25 - 84 岁之间，中位年龄为 64 岁。95.4% 的患者接受了 Stupp 方案治疗，4.6% 的患者仅接受了放疗。所有患者的总生存期在 0 - 101 个月之间，中位生存期为 21 个月。
2. 统计分析结果：通过 ANOVA 模型分析发现，MGMT 甲基化与总生存期显著相关（F (2,213)=3.6 ，p=0.029）。
3. 机器学习分析结果：在所有算法中，线性回归表现最佳，其 MAE 为 12.65，MSE 为 296.26。与零信息率模型（MAE=13.65，MSE =323.39）相比，线性回归模型具有更好的预测稳定性。整体上，线性算法的预测结果优于非线性算法。
4. 特征重要性分析结果：年龄对预测的影响最大（重要性 (mean) 1.45 SD ± 1.02），其次是 MGMT 甲基化阳性（重要性 (mean)=0.29 SD ± 0.39），而 MGMT 甲基化阴性对预测的影响最小。中间状态的 MGMT 甲基化对模型的影响较小（重要性 mean =0.14，Rank =3）。

研究结论与意义

该研究表明，基于年龄、性别和 MGMT 甲基化状态等关键参数，运用线性机器学习技术构建的模型，能够有效预测 GBM 患者的生存期。虽然研究存在一些局限性，如数据收集的回顾性、样本量的限制以及 MGMT 检测方法和临界值的争议等，但这一研究为 GBM 患者生存期的预测提供了新的方向。

该研究确认了 MGMT 甲基化状态对 GBM 患者预后的影响，阳性 MGMT 甲基化对预后有积极影响，而中间状态的 MGMT 甲基化在总生存期的预后价值上影响较小。这一发现为后续研究指明了方向，未来应进一步探究中间状态 MGMT 甲基化对预后和治疗方法的影响。此外，研究还强调了多学科合作以及前瞻性研究的重要性，通过医院、病理中心和数据科学家的紧密合作，扩大患者队列，提高模型的可比性和准确性，有望为 GBM 患者的临床治疗提供更精准的指导，改善患者的预后情况。