帕金森病研究新突破：野生型 SOD1病理机制与潜在治疗靶点

为探究帕金森病（PD）中野生型超氧化物歧化酶 1（SOD1）病理机制，研究人员构建小鼠模型，发现其可致多巴胺神经元退变，为治疗提供新靶点。

　　帕金森病，作为全球增长最快的神经退行性疾病之一，正逐渐成为威胁人类健康的一大难题。据统计，全球有超过 800 万人受其困扰，预计到 2050 年这一数字将翻倍。目前，帕金森病的治疗面临着巨大挑战，虽然疾病修饰疗法对于有效控制该疾病至关重要，但至今尚无此类干预措施获批用于临床。帕金森病患者的运动功能障碍主要源于黑质致密部（SNc）中产生多巴胺的神经元进行性死亡，这一过程被认为是由复杂的分子变化导致的。在众多因素中，关键细胞蛋白的异常错误折叠和沉积是重要的驱动因素，其中 α - 突触核蛋白（α -synuclein）一直是寻找基于蛋白质的生物标志物和疾病修饰疗法的焦点。然而，并非所有帕金森病患者都存在 α - 突触核蛋白沉积，且其沉积也不仅限于退化的脑区。这表明，可能还有其他有害的分子途径参与了帕金森病中 SNc 多巴胺神经元的选择性损伤，因此探索新的疾病靶点和治疗方法迫在眉睫。

在此背景下，来自悉尼大学、墨尔本大学等多个研究机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Acta Neuropathologica》上。该研究聚焦于帕金森病中野生型超氧化物歧化酶 1（SOD₁）的异常情况，旨在揭示其在疾病发生发展中的作用机制，为帕金森病的治疗寻找新的靶点和方向。

研究人员采用了多种关键技术方法。在样本方面，使用了来自帕金森病患者和年龄匹配对照的人类尸检脑组织，以及通过特定杂交培育的小鼠模型。在检测分析技术上，运用了蛋白质组质谱分析，以研究 SOD₁的翻译后修饰情况；利用同步辐射生物金属定量技术，对 SOD₁结合的金属离子进行精确量化；还通过免疫印迹、免疫荧光染色等技术，对相关蛋白的表达和定位进行研究。

在研究结果部分，研究人员首先发现帕金森病患者退变的 SNc 中，SOD₁的翻译后修饰发生了特异性改变。具体表现为 SOD₁与铜的结合减少，导致铜锌比降低，同时其等电点也发生变化，这与 SOD₁蛋白构象的改变有关。此外，SOD₁的生理糖基化和乙酰葡糖胺化水平显著下降，而一些非典型修饰如氧化和糖基化则明显增加。这些变化影响了 SOD₁的结构和功能完整性，可能是导致其在该区域选择性积累的原因。

为了进一步研究野生型 SOD₁病理与黑质多巴胺神经元健康和功能的关系，研究人员构建了一种新型小鼠模型 ——SOCK 小鼠。该模型通过将表达人类野生型 SOD₁的小鼠与中枢神经系统铜水平降低的小鼠杂交而成，模拟了帕金森病 SNc 中观察到的生化变化，即铜缺乏和野生型 SOD₁蛋白表达增加。研究发现，SOCK 小鼠成功再现了帕金森病相关的生化特征，其脑内铜水平降低，SOD₁蛋白表达升高。

在 SOCK 小鼠中，研究人员观察到 SOD₁的翻译后修饰发生了改变，与帕金森病患者的情况相似。这包括多种非典型修饰的增加和生理修饰的失调，这些变化导致了 SOD₁的酶功能障碍和聚集。具体表现为 SOD₁的抗氧化活性降低，在脑内形成了更多的聚集物，且这些聚集物主要存在于多巴胺神经元的胞体之外。

随着 SOCK 小鼠年龄的增长，它们出现了与帕金森病相似的病理特征，即黑质纹状体退变。具体表现为多巴胺神经元数量减少，多巴胺代谢受到影响，纹状体中多巴胺的周转率增加。同时，SOCK 小鼠的运动功能也出现了障碍，在旋转棒测试中表现更差。但与用于研究肌萎缩侧索硬化（ALS）的转基因突变 SOD₁小鼠模型不同，SOCK 小鼠没有出现体重减轻和脊髓运动神经元退变的情况。

在讨论部分，研究人员指出，该研究首次在体内证明了金属错配和翻译后修饰的改变会导致野生型 SOD₁错误折叠、功能障碍和沉积，这可能是帕金森病中 SNc 多巴胺神经元退变的重要原因。SOCK 小鼠模型的建立为研究帕金森病中野生型 SOD₁病理的发展和治疗干预提供了有价值的工具。此外，研究还发现 SOD₁病理与 α - 突触核蛋白的磷酸化有关，但并未导致明显的 α - 突触核蛋白沉积，这为进一步理解两种蛋白在帕金森病中的相互作用提供了新的线索。

总的来说，这项研究为帕金森病的发病机制提供了新的见解，揭示了野生型 SOD₁病理在帕金森病中的重要作用，为开发针对该疾病的新型治疗方法提供了潜在的药物靶点。同时，SOCK 小鼠模型的建立也为后续研究提供了有力的工具，有望推动帕金森病治疗领域的进一步发展。未来，研究人员可以基于这些发现，进一步探索相关的分子机制，开发能够纠正 SOD₁翻译后修饰异常的治疗方法，为帕金森病患者带来新的希望。