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为探究富马酸二甲酯（DMF）治疗多发性硬化症（RRMS）时淋巴细胞减少及恢复情况，研究发现相关规律，明确其获益风险比良好。
研究背景
多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）是一种常见的中枢神经系统自身免疫性疾病，其中复发缓解型多发性硬化症（Relapsing–Remitting Multiple Sclerosis，RRMS）最为常见。富马酸二甲酯（Dimethyl Fumarate，DMF）作为一种疾病修正疗法（Disease-Modifying Therapy，DMT），在 RRMS 的治疗中展现出了一定的疗效和良好的获益风险比。然而，它却存在一个令人担忧的问题 —— 会导致患者绝对淋巴细胞计数（Absolute Lymphocyte Count，ALC）下降，引发淋巴细胞减少症。
在临床试验中，约 2% 的患者会出现持续严重的淋巴细胞减少症。目前，对于接受 DMF 治疗的患者发生淋巴细胞减少症的风险因素了解甚少，而且关于 DMF 停药后淋巴细胞重建的时间以及相关影响因素也存在诸多不确定性。这些知识的缺乏，给临床医生对患者的治疗和管理带来了很大的困扰。因此，为了更好地指导临床实践，迫切需要深入研究这些问题。
法国的研究人员开展了 LymphoTEC 研究，该研究成果发表在《Advances in Therapy》上。这项研究为我们深入了解 DMF 治疗 RRMS 患者时淋巴细胞减少症的发生和恢复情况提供了重要依据，对优化临床治疗方案具有重要意义。
研究方法
- 数据来源：研究数据来自法国多发性硬化症观察站（Observatoire Fran?ais de la Sclérose en Plaques，OFSEP）数据库，该数据库包含了大量 MS 患者的信息，为研究提供了丰富的样本资源。
- 研究设计：这是一项回顾性、多中心研究，研究时间跨度从 2016 年 1 月 1 日至 2021 年 6 月 15 日。
- 纳入标准：患者需满足 RRMS 诊断，在 2016 年 1 月 1 日至 2020 年 12 月 15 日期间开始使用 DMF 治疗，且治疗持续时间≥3 个月，同时在 DMF 治疗前 6 个月内或治疗期间至少有 1 次 ALC 测量记录。
- 统计分析：使用 SAS 9.4 软件和 R 4.0.5 软件（含生存包）进行统计分析，通过多种统计方法对数据进行处理和分析，以探究相关因素与淋巴细胞减少症及 ALC 重建之间的关系。
研究结果
- 研究人群描述：共纳入 1429 例 RRMS 患者，其中 356 例发生淋巴细胞减少症，183 例因淋巴细胞减少症停用 DMF，599 例患者停用 DMF（原因包括疗效不佳、不耐受等）。
- 首次淋巴细胞减少症的发生：在排除 DMF 治疗前已存在淋巴细胞减少症的患者后，研究发现 ALC 在 DMF 治疗的第一年下降 33%，随后趋于平稳。治疗 6 个月时，发生淋巴细胞减少症的累积概率为 7.8%，12 个月时为 18.2%，且多数患者为 1 级或 2 级淋巴细胞减少症。
- ALC 重建情况：停用 DMF 后，淋巴细胞减少症患者的 ALC 重建中位时间为 3.8 个月。1 级淋巴细胞减少症患者重建时间为 4.0 个月，2 级为 3.0 个月，3 级为 9.7 个月。12 个月时，83.0% 的患者实现了 ALC 重建。
- DMF 停药情况：停用 DMF 的患者中，中位停药时间为 1.2 年。48 个月后，主要停药原因是疗效不佳（22.5%）和不耐受（22.0%），但无法确定淋巴细胞减少症是否是停药的直接原因。
- 感染情况：在 DMF 治疗期间，23 例患者（1.7%）出现了 24 次严重或机会性感染，未发现进行性多灶性白质脑病（Progressive Multifocal Leukoencephalopathy，PML）病例。淋巴细胞减少症患者在 DMF 治疗期间和停药后的感染发生率未显著增加。
- 风险因素分析：多变量分析显示，DMF 停药后 ALC 重建与糖尿病、DMF 治疗持续时间、出现淋巴细胞减少症前的 DMF 治疗时间以及出现淋巴细胞减少症后的 DMF 治疗时间有关；DMF 治疗开始后首次出现淋巴细胞减少症与年龄和 DMF 治疗开始时的 ALC 有关。
研究结论与讨论
LymphoTEC 研究是目前关于 MS 患者接受 DMF 治疗时 ALC 变化的最大规模的真实世界研究。研究结果进一步证实了 DMF 会导致淋巴细胞减少症，ALC 在治疗第一年下降 33% 后趋于平稳，1 年时发生淋巴细胞减少症的概率为 18.2% 。但多数淋巴细胞减少症并不严重，且在停用 DMF 后，ALC 通常在 4 个月内重建，较短和较轻的淋巴细胞减少症患者重建速度更快。
此外，研究发现年龄较大和 DMF 治疗开始时 ALC 较低的患者更容易发生淋巴细胞减少症；而糖尿病患者在停用 DMF 后 ALC 重建速度更快。虽然研究未发现淋巴细胞减少症与严重或机会性感染风险增加之间存在关联，也未出现 PML 病例，但由于多数淋巴细胞减少症患者为轻度或中度，且 DMF 停药时间未延迟过长，对于严重淋巴细胞减少症患者的感染风险仍需进一步研究。
总体而言，LymphoTEC 研究为临床医生在使用 DMF 治疗 RRMS 患者时提供了重要的参考依据，有助于更好地评估患者的风险和获益，优化治疗方案，提高患者的治疗效果和生活质量。然而，该研究也存在一些局限性，如部分患者在 DMF 治疗前未记录 ALC，可能高估了淋巴细胞减少症的发生时间；停药后的数据在开始新的 DMT 或最后一次可用 ALC 时被截断，可能缩短了 ALC 重建的评估时间；感染率分析的样本量较小等。未来还需要更多的研究来进一步验证这些发现，并深入探讨相关因素对 ALC 重建的影响。
