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为解决烯烃非酶甲基转移引发的环化反应难题，研究人员开展 NEMTC 反应研究，实现多种环状化合物合成，意义重大。
在神奇的大自然中，有一种被称为甲基转移酶（MT）的 “小精灵”，它们在细胞的微观世界里发挥着至关重要的作用。这些 “小精灵” 不仅参与细胞信号传导、基因调控，还在次级代谢产物的生物合成中扮演关键角色。其中，双功能甲基转移酶 - 环化酶（bMTC）更是本领高强，它能够通过甲基转移引发烯烃环化（methylcyclization），快速构建复杂的分子结构，就像搭建一座精巧的微观城堡。
然而，在合成化学的领域，科学家们却面临着诸多挑战。尽管近年来烯烃的甲基化（尤其是氢甲基化）取得了显著进展，但非酶甲基转移引发的环化反应却一直难以捉摸。以往报道的相关方法，要么效率低下、选择性差，要么只能适用于纯烃类，对含有其他功能基团的底物束手无策。这就好比在搭建积木时，只能使用有限的几种形状，无法构建出丰富多彩的造型。为了填补这一合成工具的空白，来自奥地利因斯布鲁克大学和维也纳技术大学等机构的研究人员踏上了探索之旅，他们的研究成果发表在《Nature Chemistry》上。
研究人员开展的是一项关于非酶甲基转移 - 环化（NEMTC）反应的研究。他们的目标是开发一种高效、选择性好且能兼容多种功能基团的反应，以实现甲基化多环化合物的简便合成。最终，他们成功开发出了一种银（I）介导的亲电甲基环化反应，这一反应不仅能在室温下进行，使用的还是商业可得的试剂，而且具有广泛的功能基团耐受性，能够合成出多种独特结构的化合物，为有机合成领域带来了新的曙光。
研究人员在开展这项研究时，用到了几个关键的技术方法。首先是反应条件优化实验，通过筛选不同的银盐、碱以及改变反应温度等条件，找到最适合反应进行的组合。其次，利用密度泛函理论（DFT）计算，对反应机理进行深入探究。通过计算不同反应步骤的能量变化，确定反应的速率决定步骤以及关键的过渡态，从而为反应机理提供理论依据。
下面来看具体的研究结果：
- 反应条件优化：研究人员首先对各种经典的亲电甲基化试剂进行了测试。一开始，模仿 S - 腺苷甲硫氨酸（SAM）的试剂未能成功引发反应。而使用甲基三氟甲磺酸酯（MeOTf）和三甲基氧鎓四氟硼酸盐（Me?OBF?）时，虽然只得到了痕量（2 - 5%）的甲基环化产物 2，但这给了研究人员希望。之后，他们将注意力转向 Meerwein 的经典工作，尝试用甲基碘（Mel）和 AgBF?组合，使产物 2 的产率提高到了 9%，不过同时出现了大量（73%）的质子环化产物 3。接着，引入 2,6 - 二叔丁基吡啶（B2）这一特殊的碱，抑制了质子环化反应，使产物 2 的产率提升到 62%，但同时意外生成了 19% 的二甲基环化产物 4。经过进一步对碱和银（I）反离子的筛选，最终确定使用银（I）六氟磷酸盐（AgPF?）和 2,4,6 - 三叔丁基嘧啶（B1），并将反应温度降低到 0°C 时，能以 85% 的产率得到产物 2。
- 底物范围拓展：在确定了优化条件后，研究人员对反应的底物范围进行了广泛研究。他们发现，芳烃上不同位置的甲氧基取代基，都能以 38 - 71% 的产率得到所需的四氢萘类化合物 5 - 7，不过会伴随未选择性的 Friedel - Crafts 型芳烃甲基化副反应，使用 B2 可部分抑制该副反应。含有其他取代基如 F、TfO、溴等的底物也能顺利反应，产率良好。用萘替换芳烃、使用环亚烷基等不同底物，都能成功得到相应的多环化合物。此外，复杂底物如 prenylated 酚和苯胺、含呋喃和吡咯等杂环的底物，以及与香水工业相关的多种功能化香叶基环化前体等，都能在该反应中良好地反应，得到各种结构独特的产物。
- 反应机理探究：通过实验中观察到的环扩张和 1,2 - 氢迁移现象，研究人员推测该反应可能是阳离子反应途径。为了验证这一假设，他们进行了密度泛函理论计算。计算结果表明，甲基转移步骤是通过类似SN2的机制进行的，且是速率决定步骤。反应过程中生成的叔碳阳离子会被芳烃进攻形成 Wheland 中间体，而银（I）反离子对去质子化步骤起着关键作用，不同的反离子会导致去质子化的过渡态能量差异很大，从而影响反应的选择性和产物分布。
在研究结论和讨论部分，研究人员开发的 NEMTC 反应是对 bMTCs 自然反应的非酶替代方法，直接实现了相应天然取代模式的构建。这一反应是（多）环化方法学的重要进展，利用商业可得试剂就能简单、选择性地合成甲基化的螺环、双环、三环和四环化合物。由于在药物发现中引入甲基常能带来显著的效率提升（“magic methyl effect”），这些独特的反应产物可能在药物研发领域具有重要价值。而且，该方法与多种底物兼容，与之前已有的 C 甲基化模式（如烯烃的氢甲基化和酸性 C - H 烷基化）互补。因其操作简单、独特新颖，有望得到广泛应用和更深入的研究。它为有机合成化学开辟了新的道路，让科学家们能够构建出更多以往难以获得的化合物结构，无论是在药物研发、材料科学还是其他相关领域，都可能带来全新的机遇和突破。
