仿生 1,2 - 氨基迁移：光氧化还原催化合成 β- 氨基酸的新突破

研究人员为解决 1,2 - 氨基迁移在有机合成中未被充分利用的问题，开展仿生光氧化还原催化研究，实现 β- 氨基酸模块化合成，意义重大。

　　在有机化学的奇妙世界里，科学家们一直试图从大自然的 “智慧宝库” 中寻找灵感，创造出更高效、更独特的合成方法。生物体内的各种化学反应，就像一个个精密运行的 “小工厂”，为合成有机化学提供了无数的启示。然而，有一种在生物化学过程中可行的反应 ——1,2 - 氨基迁移（1,2-amino migration），在合成有机化学领域却一直未得到充分利用。

1,2 - 氨基迁移，简单来说，就是氨基在分子骨架上的位置发生移动，从一个碳原子转移到相邻的碳原子上。这一过程在生物体内参与了许多重要的生化反应，比如 L-β- 赖氨酸的生物合成。但在有机合成中，由于 C (sp³)-N 键的高键解离能，以及氨基不可忽视的碱性，容易使基于过渡金属的反应变得复杂，导致 1,2 - 氨基迁移难以成为一种实用的技术。

为了攻克这一难题，中国科学院大学杭州高等研究院的研究人员开展了一项极具创新性的研究。他们巧妙地结合生物催化机制和光氧化还原催化（photoredox catalysis），开发出一种仿生 1,2 - 氨基迁移策略，相关成果发表在《Nature Chemistry》上。这一研究成果为密集功能化 β- 氨基酸的模块化合成开辟了新道路，具有重要的科学意义和应用价值。

研究人员在开展这项研究时，运用了多种关键技术方法。光氧化还原催化技术是核心之一，利用可见光激发催化剂，产生具有高活性的自由基中间体，推动反应进行。同时，通过设计一系列的对照实验，研究不同反应条件和底物对反应的影响，优化反应条件。此外，借助密度泛函理论（DFT）计算，从理论层面深入探究反应机理，为实验结果提供理论支持。

下面来详细看看研究的主要结果：

• 反应设计与优化：研究人员受到生物过程的启发，以 α- 乙烯基醛亚胺酯为研究对象，探索 1,2 - 氨基迁移反应。他们发现，选择合适的芳醛至关重要，含氟芳醛因其强吸电子性，增强了所得亚胺的亲电性，有利于捕捉自由基中间体，使反应顺利进行。通过进一步优化，使用 Ir (dtbbpy)(ppy)₂PF₆作为光催化剂时，反应产率显著提高，最高可达 88%，且未出现分子内或分子间的曼尼希（Mannich）加成副反应。
• γ- 取代 β- 氨基酸的底物范围：在优化反应条件后，研究人员考察了 α- 氨基酸衍生物的底物范围。结果显示，多种天然和非天然的 α- 氨基酸衍生物都能高效地参与反应，以良好的产率得到相应的 γ- 取代 β- 氨基酸。例如，以 CF₃SO₂Na 为自由基前体，多种天然 α- 氨基酸衍生物反应后得到 γ-CF₃-β- 氨基酸；该体系还能用于合成含磷、硫等重要官能团的 β- 氨基酸，展现出该方法在构建复杂分子结构方面的强大能力。
• γ- 芳基 -β- 氨基酸的构建：研究人员将该策略拓展到 γ- 芳基 -β- 氨基酸的构建中，利用溴代芳烃作为自由基前体，在有机硅烷介导下实现了 1,2 - 氨基迁移。多种带有不同取代基的芳基溴化物以及杂芳基溴化物都能作为合适的底物，天然和非天然的 α- 氨基酸衍生物也都能兼容该反应，为合成结构多样的 γ- 芳基 -β- 氨基酸提供了有效途径。
• 合成应用：为了进一步展示该方法的实用性，研究人员进行了放大反应，以 22 mmol α-Ala-OMe 衍生物为原料，顺利得到 γ-CF₃-β-Ala-OMe?HCl，产率为 54%。得到的 β- 氨基酸可进行多种衍生化反应，如制备具有药用价值的氮杂环丁烷、β- 内酰胺结构化合物等。此外，研究人员还初步探索了该反应的不对称版本，利用手性 (salen) Mn^III催化剂实现了中等的对映选择性，为构建手性 β- 氨基酸提供了新的思路。同时，通过该方法还成功实现了从常见乙烯基 -α- 氨基酸出发，高效合成多种不同类型的 γ-FG-β- 氨基酸，以及制备甲基化西他列汀（sitagliptin）类似物，充分体现了该方法在药物合成中的巨大潜力。
• 机理研究：研究人员通过一系列实验对 1,2 - 氨基迁移反应的机理进行了深入探究。在自由基捕获实验中，加入 2,2,6,6 - 四甲基哌啶 - 1 - 氧基（TEMPO）作为自由基捕获剂，反应完全被抑制，证明了该反应的自由基性质。利用 1,1 - 二苯乙烯作为自由基捕获试剂，得到了相关加合物，表明反应过程中涉及膦酰基自由基中间体。此外，通过捕获 α- 氨基酸衍生物的 γ-FG-β- 自由基和 β- 氨基酸衍生物的 γ-FG-α- 自由基，以及 DFT 计算，进一步证实了反应可能通过涉及氮杂环丙基甲基自由基中间体的环化 - 开环序列进行。

总的来说，这项研究成功开发了一种仿生 1,2 - 氨基迁移策略，结合生物催化机制和光氧化还原催化，为 β- 氨基酸的模块化合成提供了通用策略。该平台对各种官能团具有出色的耐受性，能够合成大量不同的 γ- 取代 β- 氨基酸，补充了已有的合成方法。同时，该反应适用于复杂分子的后期修饰和克级规模合成，有望为 β- 氨基酸的构建提供强有力的策略，减少在 α- 氨基酸修饰时重新设计合成路线的需求。未来，研究人员将继续探索这一策略的更多应用，相信会为有机合成领域带来更多惊喜。