编辑推荐：
为探寻预测食管胃癌治疗疗效的生物标志物，研究人员分析 CheckMate 649 试验，发现多种关联，助力精准医疗。
在肿瘤治疗领域，食管胃癌一直是个 “顽固分子”。传统的一线化疗效果差强人意，患者的中位总生存期（OS）常常不足 1 年，这让无数患者和家属陷入困境。免疫检查点抑制剂的出现，为食管胃癌的治疗带来了新曙光，但不同患者对免疫治疗的反应差异很大，有的患者疗效显著，有的却效果不佳。如何精准地筛选出能从免疫治疗中获益的患者，成为了医学研究的重要课题。
为了解决这一难题，来自多个国家和地区研究机构的研究人员开展了深入研究，相关成果发表在《Nature Medicine》杂志上。
研究人员主要采用了全外显子测序（WES）和 RNA 测序（RNA-seq）技术，对 CheckMate 649 试验中的基线肿瘤样本进行分析。该试验纳入了众多此前未接受过治疗的晚期胃、胃食管交界和食管腺癌患者，他们被随机分为接受纳武利尤单抗（nivolumab，一种程序性死亡 1（PD-1）抑制剂）联合化疗、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（ipilimumab，一种细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 - 4（CTLA-4）抑制剂）或单纯化疗的组别。
研究结果如下：
- 基因组亚型与 OS 的关系：在可进行 WES 评估的人群中，根据肿瘤突变负荷（TMB）和染色体不稳定性（CIN）等指标，将肿瘤分为不同的基因组亚型。其中，高突变亚型患者从纳武利尤单抗联合化疗或联合伊匹木单抗的治疗中获益最大；CIN 亚型患者从纳武利尤单抗联合化疗中获益相对较少，但联合伊匹木单抗可能会减少其免疫逃逸，带来 OS 获益。
- TMB 和微卫星不稳定性（MSI）状态与 OS 的关系：TMB 高的患者接受纳武利尤单抗联合化疗或联合伊匹木单抗治疗时，似乎有更高的 OS 获益。所有 MSI 高的肿瘤同时也是 TMB 高的肿瘤，MSI 高的患者接受纳武利尤单抗联合化疗或联合伊匹木单抗治疗时，OS 获益也较为明显。
- 基因改变与 OS 的关系：研究评估了与食管胃癌相关基因的改变与 OS 的关联。结果显示，TP53、ARID1A 和 KRAS 是最常发生改变的基因。在 KRAS 改变的亚组中，只有接受纳武利尤单抗联合化疗的患者表现出 OS 获益。
- 基因表达谱（GES）与 OS 的关系：研究人员对基线肿瘤的 GES 进行评估，发现低血管生成和低基质 GES 评分的亚组与纳武利尤单抗联合化疗或联合伊匹木单抗治疗的 OS 获益相关。此外，高调节性 T（Treg）细胞 GES 评分与纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的 OS 获益相关，且这种关联不受 PD-L1 状态的影响。
研究结论和讨论部分指出，该研究通过大规模的 WES 和 RNA-seq 分析，深入了解了与纳武利尤单抗联合化疗或联合伊匹木单抗治疗食管胃癌疗效相关的信号通路。研究发现的生物标志物模式表明，这些免疫治疗方案的疗效存在重叠（如抗 PD-1 机制）和不同（如抗 CTLA-4 机制）的作用机制。不过，该研究也存在一定局限性，如各生物标志物亚组的样本量较小，可能导致不平衡，且这些回顾性生物标志物分析为探索性研究，未进行正式检验。但总体而言，该研究为食管胃癌的精准治疗提供了重要依据，有助于筛选出可能从一线纳武利尤单抗联合化疗或联合伊匹木单抗治疗中获得更大 OS 获益的患者群体，为未来进一步开展前瞻性临床研究奠定了基础，有望推动食管胃癌免疫治疗的发展，让更多患者受益。
