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研究人员对 192 个伊朗家庭的遗传性视网膜疾病（IRD）进行研究，明确遗传诊断，拓展分子谱，意义重大。
遗传性视网膜疾病（Inherited retinal diseases，IRD）是一类由光感受器细胞和（或）视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）功能障碍引起的遗传性疾病。它就像隐藏在眼睛里的 “小恶魔”，全球每 2000 - 3000 人中就有一人受其困扰，在英国和澳大利亚，更是导致工作年龄成年人法定失明的常见原因。IRD 的临床表现十分多样，就像变幻莫测的天气，不同类型的 IRD 在症状上相互重叠，给诊断带来了极大的困难。而且，其遗传方式也极为复杂，目前已知与 IRD 相关的基因超过 320 个，新的致病基因还在不断被发现，这使得 IRD 的研究如同在迷雾中摸索。
在伊朗，近亲结婚较为普遍，近 40% 的婚姻是近亲结合，其中约 19% 是表亲婚姻。这使得常染色体隐性（autosomal recessive，AR）遗传的 IRD 在伊朗人群中更为常见。然而，此前伊朗人群在大规模基因组数据库中的代表性不足，对伊朗 IRD 患者的遗传研究也相对较少，就像拼图中缺失了重要的几块，我们对这一人群 IRD 的遗传结构了解甚少。
为了填补这一知识空白，来自比利时根特大学医学遗传学中心、安特卫普大学医院医学遗传学中心、伊朗德黑兰沙希德?贝赫什提医科大学眼科研究中心等多个机构的研究人员，对 192 个伊朗 IRD 家庭展开了深入研究。他们的研究成果发表在《npj Genomic Medicine》上，为我们揭示了伊朗 IRD 患者的遗传奥秘，就像为我们打开了一扇通往未知领域的大门。
研究人员采用了全外显子测序（Whole exome sequencing，WES）和纯合子定位相结合的综合方法。研究样本来自伊朗国家遗传性视网膜疾病登记处（IRDReg?），包括 192 名先证者和 622 名家庭成员。
研究结果如下：
- 高诊断率：通过 WES 及后续分析，研究人员在 72.9%（140/192）的先证者中明确了 IRD 的（可能）病因。不同表型的患者诊断率有所差异，“其他” 表型（87.5%）、Stargardt 病（81.8%）和 Leber 先天性黑蒙（Leber congenital amaurosis，LCA，79.4%）的诊断率较高，而色素性视网膜炎（Retinitis pigmentosa，RP，65.4%）和视锥细胞营养不良（cone dystrophies，CD，57.1%）相对较低。
- 变异特征：共鉴定出 209 个变异，涉及 78 个 IRD 相关基因。其中大部分变异（81.8%）仅出现一次，52.9% 为新变异。在已知 IRD 基因中，94.7% 的变异为单核苷酸变异（Single - nucleotide variants，SNVs），5.3% 为拷贝数变异（Copy number variants，CNVs），且 CNVs 均为缺失。
- 遗传模式：在（可能）确诊的患者中，AR 遗传占 94.0%，其中 82.8% 为纯合变异，11.2% 为复合杂合变异。此外，还发现了与常染色体显性（autosomal dominant，AD）和 X 连锁（X - linked，XL）遗传相关的变异。
- 多基因座变异：在两个家庭中观察到多基因座基因组变异。例如在 F168 家庭中，两名兄弟姐妹分别因不同基因的纯合变异被诊断为视神经萎缩和 LCA；F193 家庭中，不同代的患者因不同基因的纯合变异均被诊断为 RP。
- 基因型 - 表型关联：发现了一些罕见的基因型 - 表型关联。如携带 NBAS 变异的患者表现为非综合征性 LCA，而该变异通常与其他综合征相关；携带 DRAM2 变异的患者表型与以往报道有所不同等。
研究结论和讨论部分指出，该研究是伊朗 IRD 患者基于下一代测序（Next - generation sequencing，NGS）的最大规模分析。研究表明，纯合子定位指导的 WES 在近亲 IRD 队列中作为一线遗传检测手段十分有效，但在分析时不能仅关注纯合变异。研究还发现，与全球其他人群相比，伊朗人群中 USH2A 变异较少。此外，研究中发现的大量新变异极大地拓展了 IRD 疾病基因的分子谱。确定致病基因型对遗传咨询、生殖决策、精准预后判断以及选择合适的患者进行基因治疗都具有重要意义。对于尚未明确分子诊断的患者，后续可进一步探索新的候选基因。
这项研究为 IRD 的研究和临床实践带来了新的曙光，不仅加深了我们对 IRD 遗传结构的理解，也为未来的基因治疗和精准医疗奠定了坚实的基础，让我们在攻克 IRD 的道路上迈出了重要的一步。
