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研究人员对加勒比裔西班牙人氯吡格雷反应进行 GWAS 研究，发现独特遗传变异，挑战 CYP2C192 预测意义。
在心血管疾病的治疗领域，氯吡格雷（clopidogrel）作为一种广泛使用的 P2Y12 受体抑制剂，常用于冠状动脉疾病（CAD）的二级预防，以减少主要不良心血管和脑血管事件（MACCEs）。然而，并非所有患者都能通过氯吡格雷获得足够的抗血小板效果，这一现象背后的原因一直困扰着医学界。已有研究表明，某些临床相关药物基因（如 CYP2C192）的遗传变异与氯吡格雷反应减弱显著相关，但 CYP2C19 仅能解释约 12% 的氯吡格雷反应变异性。而且，之前的研究大多集中于欧洲血统人群，加勒比裔西班牙人在这些研究中的占比不足 1%，这使得我们对该群体中氯吡格雷的药物基因组学了解存在巨大空白，也加剧了医疗保健中的不平等现象。
为了填补这一空白，来自美国西北大学芬堡医学院、波多黎各大学医学科学园区等多个机构的研究人员开展了一项针对加勒比裔西班牙人氯吡格雷反应的全基因组关联研究（GWAS）。该研究成果发表在《npj Genomic Medicine》杂志上。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，通过多中心、观察性、病例对照的临床研究，招募了 511 名居住在波多黎各、接受氯吡格雷治疗的加勒比裔西班牙人患者。然后，对这些患者进行基因分型和插补，使用标准方法提取基因组 DNA，通过特定芯片进行基因分型，并利用 TOPMed Imputation 服务器进行数据插补。之后，进行全基因组关联研究分析，计算相关统计数据，调整相关协变量和主成分进行回归分析，对单核苷酸多态性（SNP）进行功能注释。最后，进行群体和局部特异性祖先估计，利用多个参考群体估计个体的全球和局部祖先，为后续分析做准备。
研究结果如下：
- 参与者特征：研究共招募 511 名患者，平均年龄约 68 岁，45% 为女性，患者多伴有高血压、血脂异常、糖尿病等多种疾病，且在一些特征上病例组和对照组存在显著差异。
- 传统 GWAS 分析：传统 GWAS 分析未发现与血小板反应性单位（PRU）和高治疗期间血小板反应性（HTPR）相关的全基因组显著信号，但有三个位点达到提示性显著水平。例如，位于 3 号染色体上 OSBPL10 基因附近的 rs1376606G 变异、22 号染色体 DERL3 基因内含子区域的 rs5030613G>A 变异、14 号染色体 RGS6 基因内含子区域的 rs9323567C>T 变异，均与降低的 PRU 值相关；4 号染色体上 UNC5C 基因的 rs116022080G>A 变异与 HTPR 风险增加相关。此外，之前在欧洲人群中验证的 CYP2C19*2（rs4244285）变异在该研究队列中并不显著。
- LAI 调整的 GWAS 分析：LAI 调整的 GWAS 分析虽未发现全基因组显著变异，但鉴定出 CYP2C19 基因内含子 SNP rs12571421 与 HTPR 风险增加存在接近显著的关联，且 CYP2C19*2 在该分析中与 HTPR 风险增加相关。进一步分析发现，这些关联在欧洲和非洲血统个体中显著，在美洲原住民血统个体中不显著。而且，该研究中发现的部分信号在之前欧洲人群的研究中得到了复制，但传统 GWAS 分析的结果在其他队列中未得到复制。
研究结论和讨论部分指出，该研究首次在加勒比裔西班牙人这一遗传混杂且此前研究不足的群体中进行氯吡格雷反应的 GWAS 研究。研究发现，加勒比裔西班牙人的遗传结构独特，传统 GWAS 未检测到全基因组显著信号，但多个位点显示出与氯吡格雷反应的提示性关联。LAI 调整的 GWAS 分析揭示了 CYP2C19 基因相关变异与 HTPR 的关联，并表明其效应大小因本地遗传祖先而异。这一研究结果挑战了 CYP2C19*2 在预测高非欧洲血统患者氯吡格雷反应中的重要性，强调了在遗传混杂人群中进行 GWAS 研究时考虑局部祖先信息的必要性。同时，研究也存在局限性，如样本量较小等。未来需要在更大、更多样化的队列中进行验证，以进一步明确这些遗传变异的作用，为精准用药提供更可靠的依据，推动药物基因组学在不同人群中的发展，改善心血管疾病患者的治疗效果，实现更公平的医疗保健。
