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为探究 FSTL1 在干细胞治疗肝纤维化中的作用，研究发现其可促巨噬细胞招募，或成疗效预测指标。
肝纤维化是多种病因导致的常见病理过程，严重时可发展为肝硬化，威胁全球众多患者的生命健康。目前，肝移植是治疗终末期肝病的有效方法，但供体短缺限制了其应用。成人干细胞疗法，尤其是间充质干细胞（MSC）疗法，在动物研究中展现出治疗肝纤维化的潜力，然而其临床疗效并不确定，治疗机制也尚不明确。在这样的背景下，深入探究影响干细胞治疗肝纤维化疗效的因素和机制显得尤为重要。
第四军医大学等机构的研究人员开展了相关研究，旨在明确卵泡抑素样蛋白 1（FSTL1）在干细胞治疗肝纤维化过程中的作用。研究发现，FSTL1 是肝纤维化免疫微环境的关键调节因子，能够促进干细胞治疗效果，并且有望成为预测肝硬化患者干细胞治疗反应的生物标志物。该研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志上。
研究人员为开展此项研究，采用了多种关键技术方法。他们收集了接受干细胞移植的肝硬化患者样本队列，进行血清学检测和数据分析；利用基因编辑技术构建了 Fstl1 基因敲除小鼠模型，诱导肝纤维化后给予 MSC 治疗，观察肝脏病理变化；运用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析细胞亚群变化；通过流式细胞术检测细胞表面标志物，评估巨噬细胞等细胞的比例和功能 。
在研究结果部分，首先发现血清 FSTL1 与肝硬化患者干细胞治疗临床反应相关。研究人员观察到肝硬化患者血清和肝纤维化小鼠模型中 FSTL1 水平升高，且与炎症因子相关。通过对 58 例接受干细胞移植的肝硬化患者分析发现，基线血清 FSTL1 水平与终末期肝病模型（MELD）评分改善呈正相关，高 FSTL1 水平患者治疗反应更好，FSTL1 预测治疗疗效的曲线下面积（AUC）为 0.788 。
其次，受体 FSTL1 有助于干细胞治疗肝纤维化。对比野生型和 Fstl1+/-小鼠发现，Fstl1+/-小鼠接受 MSC 治疗后，肝脏纤维化程度无明显改善，提示 FSTL1 影响干细胞治疗效果。同时，骨髓来源的单个核细胞（MNCs）在野生型小鼠中有抗肝纤维化作用，在 Fstl1+/-小鼠中却无效，进一步证实了这一点。
FSTL1 还能促进干细胞介导的 Ly6C-CX3CR1+亚群重塑。通过 scRNA-seq 分析确定了 Ly6C-CX3CR1+巨噬细胞亚群，该亚群具有抗纤维化和免疫抑制作用。在野生型小鼠中，MSC 治疗后该亚群数量明显增加，而 Fstl1+/-小鼠中未出现这种增加，FSTL1 中和抗体处理的小鼠也得到类似结果 。
炎症巨噬细胞可重编程代谢并提高 MSC 的免疫抑制能力。研究发现，MSC 移植后 12 - 24h，野生型小鼠肝脏招募大量炎症巨噬细胞（Ly6C+），之后其数量减少，而 Fstl1+/-小鼠中未观察到这种快速招募。抑制 Ly6C+巨噬细胞招募会消除 MSC 的抗纤维化作用，且炎症巨噬细胞与 MSC 共培养可上调 MSC 中免疫抑制相关基因表达 。
进一步研究发现，FSTL1 通过上调 CCR2 表达增强 Ly6C+巨噬细胞向肝脏的募集。Fstl1+/-小鼠中炎症细胞因子减少，巨噬细胞招募降低，体外实验表明 FSTL1 可促进单核细胞迁移并上调 CCR2 表达 。
FSTL1 通过抑制 ATP6V1G2 表达，以 CD14/TLR4/NF-κB 依赖的方式抑制 CCR2 溶酶体降解，增加其向细胞膜的循环。实验显示，FSTL1 增加 CCR2 在回收内体的分布，降低 ATP6V1G2 表达，NF-κB 抑制剂可阻断 FSTL1 诱导的 ATP6V1G2 下调 。
最后，给予 Fstl1+/-小鼠 FSTL1 可挽救干细胞治疗效果。补充 FSTL1 后，Fstl1+/-小鼠肝脏纤维化改善，MSC 免疫抑制能力恢复，而同时给予 CCR2 抑制剂则阻断了这种效果。
综合研究结论和讨论部分，该研究揭示了 FSTL1 在肝纤维化干细胞治疗中的重要作用。FSTL1 通过促进炎症巨噬细胞早期招募，进而促进有效巨噬细胞积累，影响干细胞治疗效果。血清 FSTL1 水平可作为预测肝硬化患者干细胞治疗反应的潜在生物标志物，为临床治疗提供了新的思路和方向，有助于提高肝纤维化干细胞治疗的精准性和有效性 。
