RSM 和 AI 助力利伐沙班控释片研发：开启精准药物递送新时代

为解决利伐沙班（RVX）受食物影响等问题，研究人员用 RSM 和 ANN 开发其控释片，提高了生物利用度。

　　在医学领域，血栓栓塞性疾病是导致人类发病和死亡的重要原因之一，像肺栓塞（PE）、深静脉血栓（DVT）等都与之相关。目前，传统的口服抗凝药物华法林虽广泛使用，但存在一定局限性。近年来，直接口服抗凝剂如利伐沙班（Rivaroxaban，RVX）逐渐兴起，它是一种口服的直接因子 Xa 抑制剂，已在多个国家获批用于预防和治疗静脉血栓栓塞（VTE）等疾病。然而，利伐沙班的口服吸收和全身可用性受食物影响较大，不同剂量的片剂在服用时对食物的要求不同，这给患者的用药带来了不便。为了解决这些问题，来自巴基斯坦卡拉奇大学药学院和制药科学学院的研究人员开展了一项研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。

在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们采用响应面法（Response Surface Methodology，RSM）和基于人工神经网络（Artificial Neural Network，ANN）的机器学习技术，这两种技术相辅相成，用于开发和优化利伐沙班的推挽式渗透片（Push-Pull Osmotic Tablets）。同时，利用中央复合设计（Central Composite Design，CCD）获取试验配方数据集，对 ANN 模型进行训练，以得到优化的配方。此外，借助 GastroPlus?软件进行基于生理的药代动力学（Physiologically Based Pharmacokinetic，PBPK）建模，模拟药物在体内的血浆浓度变化。

下面来看具体的研究结果：

1. 配方参数筛选：研究人员对多种配方参数进行了筛选，包括不同类型和浓度的聚环氧乙烷（Polyethylene Oxide，PEO）、氯化钠（sodium chloride，NaCl）、药物载量、包衣增重和孔径等。在药物层，PEO（N - 80）被发现是一种合适的膨胀剂，能实现药物的完全释放且无突释效应；NaCl 的浓度对药物释放影响显著，浓度增加会使药物释放速率加快；药物载量的改变表明药物释放百分比与测试的药物量无关。在推层，WSR Coagulant（5000 KDa）因能实现药物完全释放而被选择进一步研究，增加其用量会使药物释放加快，但过多会导致后期药物释放不稳定；增加 NaCl 的量也会加快药物释放，最终确定 35mg 为后续研究的用量。包衣增重和孔径对药物释放也有影响，增加包衣厚度会降低药物释放速率，0.6mm 的孔径被选为合适的尺寸，既减少对药物扩散速率的影响，又能降低内部渗透压。
2. 实验设计和微粉学评估：基于筛选数据，通过 CCD 获得了 20 个实验配方（F1 - F20）。对这些配方的粉末混合物进行微粉学评估，结果显示其流动性和可压缩性良好，为后续的片剂制备提供了保障。
3. 相容性研究：通过傅里叶变换红外光谱（Fourier Transform Infrared，FTIR）和差示扫描量热法（Differential Scanning Calorimetry，DSC）分析，发现纯利伐沙班、聚合物、Avicel PH - 102 和氯化钠之间没有相互作用，药物在无定形状态下均匀分布。
4. 片剂的物理和化学评估：对所有试验批次的片剂进行物理和化学评估，结果表明片剂的机械强度、重量、厚度、直径和含量均匀性等都符合要求。大多数配方的药物释放遵循零级动力学模型，这得益于渗透剂和膨胀聚合物之间的最佳平衡。
5. ANN 辅助预测和优化：运用 ANN 模型对利伐沙班推挽式渗透片的体外释放进行预测，确定了最佳激活节点为 5。通过数值和图形优化方法，得到了独立变量的最佳水平，以实现目标关键响应。ANOVA 分析表明，预测配方和优化配方之间没有显著差异。
6. 扫描电子显微镜和稳定性研究：扫描电子显微镜观察发现，在溶解前，包衣片表面的 Opadry? CA 包衣均匀无缺陷；溶解后，片剂表面出现许多微孔。加速稳定性研究表明，优化配方在 40 ± 2 °C 和 75 ± 5% 相对湿度下保存 6 个月，质量稳定，F_pred和 F_opt的保质期分别为 22.47 个月和 17.87 个月。
7. PBPK 建模和模拟：利用 ACAT? 模型对预测配方进行 PBPK 建模和模拟，结果显示在进食状态下，药物的生物利用度更高，C_max增加，T_max降低，AUC_{0 - inf}和 AUC_{0 - t}也更大。

研究结论和讨论部分指出，本研究成功运用基于 ANN 模型的神经计算框架，推测出了难溶性药物利伐沙班双层推挽式渗透片配方的关键响应变量。优化后的渗透泵片能以零级模式释放药物长达 12 小时，PBPK 建模显示其在空腹状态下的口服生物利用度相比市售的即释制剂有所提高。这种结合 ANN 和质量源于设计（Quality by Design，QbD）的双变量模型，可应用于其他剂型和制药研究领域，有助于减少药物开发的时间和材料消耗，推动稳健药物产品的开发。