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研究人员探究碳离子刺激（CIS）对阿尔茨海默病（AD）小鼠影响，发现其可改善认知，或为 AD 治疗带来新选择。
# 碳离子刺激疗法：开启阿尔茨海默病治疗新征程
在大脑这个神秘的 “宇宙” 中，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）就像一颗 “邪恶星球”，无情地吞噬着人们的记忆和认知能力。随着全球老龄化加剧，AD 患者数量不断攀升，成为严重威胁人类健康的重大疾病。目前，AD 的发病机制尚未完全明确，这使得开发有效的治疗方法困难重重。
在 AD 的众多发病因素中，铁代谢异常引起了科学家们的高度关注。研究发现，不溶性铁沉积常常以氧化铁纳米颗粒的形式存在于蛋白质聚集体、受损的铁蛋白或活化的小胶质细胞中，就像大脑中的 “定时炸弹”，引发神经炎症，进而导致神经元损伤和认知功能下降。然而，现有的铁螯合剂在治疗 AD 方面效果不佳，无法有效清除各种分子形式的不溶性铁沉积，这让 AD 的治疗陷入困境。
为了打破这一僵局，来自韩国大邱天主教大学、日本国立量子科学技术研究院（QST）等机构的研究人员携手开展了一项极具创新性的研究。他们将目光聚焦于碳离子刺激（Carbon ion stimulation，CIS）疗法，试图探索其对 AD 小鼠大脑中不溶性铁沉积、铁包涵体以及相关生物学反应的治疗效果。这项研究成果发表在《Scientific Reports》杂志上，为 AD 的治疗带来了新的曙光。
研究人员开展了一系列实验，主要技术方法如下：首先，选用 5xFAD 转基因 AD 小鼠和同背景的非转基因小鼠，构建不同年龄的小鼠队列，为研究提供样本。然后，利用 CIS 技术对小鼠进行治疗，通过特定的装置发射碳离子束，精准作用于小鼠大脑。接着，采用组织学分析，对小鼠大脑组织进行染色，观察铁沉积和 Aβ 斑块的变化。同时，运用 Western blot 分析技术，检测相关蛋白的表达水平，从分子层面探究 CIS 的治疗机制。
CIS 减少铁沉积和包涵体
研究人员通过 Turnbull 染色分析发现，5xFAD 小鼠大脑中存在多种形式的铁沉积，包括斑块内铁灶、铁蛋白和小胶质细胞铁。而接受 CIS 治疗的 5xFAD 小鼠，其铁沉积呈现剂量依赖性减少。不仅如此，CIS 治疗还显著降低了刚果红阳性（CR+）斑块的数量和大小，这表明 CIS 能够有效减少铁沉积和包涵体，为后续改善神经炎症和认知功能奠定了基础。
CIS 下调神经炎症
在研究 CIS 对神经炎症的影响时，研究人员发现，单次 CIS 治疗后，与未治疗的 5xFAD AD 小鼠相比，β- 淀粉样蛋白（Aβ）、人类 APP（h-APP）、前体 APP 和 β- 分泌酶（BACE-1）的表达均降低了 45-60%。同时，活化小胶质细胞标记物 Iba-1 和反应性星形胶质细胞标记物 GFAP 的表达也显著下降。此外，促炎细胞因子 TNF-α 和 IL-1β 的水平降低，而抗炎细胞因子 TGF-β 的水平升高。这一系列结果表明，CIS 能够有效下调神经炎症，减轻大脑的炎症反应。
CIS 促进海马神经发生和改善认知功能
研究人员进一步探究 CIS 对神经发生和认知功能的影响。通过对神经发生标记物 DCX 的检测发现，未治疗的 AD 小鼠中 DCX 表达明显低于野生型对照小鼠，而 CIS 治疗后的 AD 小鼠 DCX 表达显著增加，海马齿状回颗粒细胞层的 DCX 阳性细胞数量增多。在 NOR 行为测试中，CIS 治疗的小鼠在识别新物体上花费的时间更长，这意味着它们的认知功能得到了改善。这表明 CIS 能够促进海马神经发生，进而改善 AD 小鼠的认知功能。
CIS 对 Aβ 预处理的 SH-SY5Y 细胞的影响
研究人员还研究了 CIS 对 Aβ 预处理的 SH-SY5Y 神经母细胞瘤细胞的作用。Turnbull 分析显示，Aβ 处理后细胞内亚铁离子水平显著增加，而 CIS 处理的细胞毒性与亚铁离子种类呈正相关，这表明 Aβ 预处理诱导了铁蛋白释放磁铁矿，而 CIS 处理会使磁铁矿释放电子，产生 Fenton 效应，导致细胞死亡。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，CIS 治疗通过碳离子驱动的电子发射，逆转了 AD 小鼠大脑中神经毒性的不溶性铁沉积和铁结合的斑块基质，打破了铁与蛋白质之间的化学键，降解了蛋白质基质。这种治疗方法在神经炎症级联反应的多个阶段发挥作用，减少了 Aβ 病理、铁相关的细胞死亡（ferroptosis）和小胶质细胞活化，促进了小胶质细胞从促炎表型向抗炎表型的转变。同时，CIS 还能够抑制反应性星形胶质细胞的产生，为神经发生的恢复提供了良好的环境。
然而，研究也存在一定的局限性。虽然单次 CIS 治疗展现出了良好的效果，但 4Gy 的单一平台剂量可能对神经元微观结构如树突棘产生潜在的长期辐射损伤，目前尚未对树突棘数量或长度的变化进行研究。未来需要进一步开展纵向和剂量分割研究，以评估 CIS 对正常脑组织的安全性。
总体而言，这项研究首次证实了 CIS 治疗对 AD 具有多种疾病修饰作用，通过减少铁沉积和相关包涵体，调节神经炎症，促进海马神经发生，改善了 AD 小鼠的认知功能。这为 AD 的治疗提供了一种非侵入性、疾病修饰和非药物的新选择，为 AD 患者带来了新的希望。相信在未来，随着研究的不断深入，CIS 疗法有望成为对抗阿尔茨海默病的有力武器，帮助更多患者重获清晰的记忆和美好的生活。
