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研究人员针对中枢神经系统复发的原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（PVRL）治疗难题，开展 tirbrutinib 治疗研究，发现其可使患者长期完全缓解，为该病治疗提供新策略。
攻克罕见病难题：Tirabrutinib 为中枢神经系统复发的原发性玻璃体视网膜淋巴瘤带来曙光
在医学的神秘世界里，原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（Primary vitreoretinal lymphoma，PVRL）是一种极为罕见的疾病，它属于原发性中枢神经系统淋巴瘤（Primary central nervous system lymphoma，PCNSL）的特殊亚型。这种疾病就像隐藏在身体深处的 “暗箭”，常常让患者和医生猝不及防。大约 50 - 80% 的 PVRL 患者会出现中枢神经系统（CNS）受累，即便采用高剂量甲氨蝶呤（High - dose methotrexate，HD - MTX）为基础的化疗和全脑放疗（Whole - brain radiotherapy，WBRT），也难以阻挡 CNS 复发的脚步 。由于 PVRL 的罕见性以及有效治疗手段的匮乏，对于 CNS 复发的 PVRL 患者，至今都没有找到最佳的治疗方案，这无疑成为了医学领域亟待攻克的难题。
为了打破这一困境，来自日本广岛大学放射生物学与医学研究所血液学和肿瘤学系等机构的研究人员展开了深入研究。他们将目光聚焦在 Tirabrutinib 上，这是一种第二代口服 Bruton’s 酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。研究发现，Tirabrutinib 在治疗复发 / 难治性 PCNSL 方面展现出了一定的效果 。基于此，研究人员希望探究它对 CNS 复发的 PVRL 患者是否也能发挥神奇功效。最终，他们的研究成果发表在了《Annals of Hematology》上。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。首先是病理检测技术，通过对患者进行玻璃体活检，获取样本进行细胞学分析、流式细胞术检测，以确定是否存在克隆性 B 细胞，以及细胞表面标志物和免疫球蛋白重链基因重排情况 。其次，利用细胞因子检测技术，检测玻璃体液中 IL - 10 和 IL - 6 的水平，辅助诊断。另外，借助影像学技术，如 [1?F] 氟脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射断层扫描 / 计算机断层扫描（PET/CT）和头部磁共振成像（MRI），观察肿瘤的位置、大小及代谢情况，从而判断病情发展和治疗效果 。
一、病例详情
研究人员详细分析了一位 69 岁女性患者的病例。该患者因玻璃体混浊和视网膜下浸润导致视力障碍，前往医院就诊。对其右眼进行玻璃体活检后，虽然细胞学结果未能直接确诊 PVRL，但流式细胞术分析发现了克隆性 B 细胞（CD19?，限制性 κ 轻链） 。玻璃体液中 IL - 10 和 IL - 6 的水平分别为 241.0 pg/mL 和 33.6 pg/mL（比值 > 1），且未检测到克隆性免疫球蛋白重链基因重排 。PET/CT 显示双眼 FDG 摄取轻度增加，头部 MRI 未发现颅内病变，综合判断为 PVRL，随后开始进行玻璃体内注射 MTX 治疗。尽管后续采用了利妥昔单抗、甲氨蝶呤、丙卡巴肼和长春新碱（R - MPV）方案预防 CNS 复发，但患者在第二周期治疗时出现皮疹和急性肾病，不得不停止 R - MPV 方案，改为继续玻璃体内注射 MTX 。18 个月后，患者出现右肢轻度麻痹，CT 检查发现基底节区有颅内肿块，确诊为 PVRL 的 CNS 复发。
二、Tirabrutinib 的治疗效果
在患者 CNS 复发后，研究人员开始使用 Tirabrutinib 进行治疗。令人惊喜的是，患者的神经系统症状迅速消失。两个月后，患者达到完全缓解（CR）状态，仅出现 2 级皮疹，且通过抗组胺药能够很好地控制，这表明患者对 Tirabrutinib 的耐受性良好 。截至目前，患者已经维持 CR 状态长达 12 个月。
三、Tirabrutinib 治疗的理论依据
从疾病的发病机制来看，PCNSL，包括 PVRL，被归类为活化 B 细胞型弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，这类疾病主要依赖 B 细胞受体（BCR）信号通路 。研究发现，PVRL 的免疫球蛋白库与无眼部病变的 PCNSL 相比，对 BCR 通路的依赖程度更高，这使得 BCR 通路成为 BTK 抑制剂潜在的作用靶点 。而且，BTK 抑制剂能够穿透血脑屏障，这为其治疗 CNS 复发的 PVRL 提供了可能 。此前，也有研究对第一代 BTK 抑制剂伊布替尼（Ibrutinib）治疗复发的 PVRL 和 PCNSL 进行了临床试验，取得了令人鼓舞的结果，但同时也发现了如血细胞减少和心房颤动等脱靶效应 。相比之下，Tirabrutinib 的脱靶效应更少，不良事件发生率更低，这使得它在治疗复发的 PVRL 方面更具优势。
研究人员通过对这一病例的深入研究，证明了 Tirabrutinib 单药治疗能够使 CNS 复发的 PVRL 患者实现长期完全缓解（>12 个月） 。这一成果为 CNS 复发的 PVRL 患者提供了新的治疗选择，尤其是对于那些无法耐受基于 MTX 化疗的患者来说，Tirabrutinib 带来了新的希望。同时，正在进行的 2 期研究（jRCT2031200383）有望进一步为 Tirabrutinib 预防 PVRL 患者 CNS 复发的疗效提供证据。这一研究成果不仅为临床治疗提供了重要参考，也为后续针对 PVRL 及相关疾病的研究指明了新方向，推动了医学领域对罕见病治疗的探索进程。相信在未来，随着研究的不断深入，会有更多像 Tirabrutinib 这样的创新疗法出现，为更多患者带来治愈的可能。
