综述：潜在未定型克隆造血（CHIP）：心血管疾病、髓系肿瘤与炎症间的关键纽带

为探究 CHIP 与多种疾病关联，研究人员开展相关研究，发现其增加多种疾病风险，具重要临床意义。

　　潜在未定型克隆造血（clonal haematopoiesis of indeterminate potential，CHIP），这一在血液或骨髓中因髓系恶性肿瘤相关基因的体细胞突变而产生的造血细胞克隆性扩张现象，正逐渐走进人们的视野。随着年龄增长，CHIP 的普遍性愈发显著，它就像一个隐藏在身体里的 “定时炸弹”，与炎症、心血管疾病以及恶性肿瘤等多种病症有着千丝万缕的联系。

目前，CHIP 的临床应用价值仍存在诸多疑问。尽管它在人群中，尤其是老年人中极为常见，但它是否会引发严重后果还不确定，这便是 “未定型潜力” 的由来。而且，CHIP 转化为血液系统恶性肿瘤的绝对风险较低，多数患者也没有明显症状。然而，特定的 CHIP 特征却可能增加患血液系统恶性肿瘤的风险，包括治疗相关的髓系恶性肿瘤（therapy-related myeloid neoplasm，tMN）。同时，CHIP 与动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）风险的增加也引起了广泛关注。但 CHIP 导致这些不良后果的具体机制，以及如何利用相关通路改善患者预后，都有待深入研究。另外，由于检测 CHIP 需要进行基因测序，这不仅成本高昂，而且在临床实践中难以常规开展。

为了深入了解 CHIP，来自新加坡南洋理工大学李光前医学院等机构的研究人员 Hui Shan Valerie Tan、Haowen Jiang、Samuel Sherng Young Wang 等开展了相关研究。该研究成果发表在《Annals of Hematology》杂志上，为揭示 CHIP 与心血管疾病和血液系统疾病之间的关系提供了重要依据。

在研究方法上，研究人员主要通过对大量已有的临床研究数据进行综合分析，涉及多个样本队列，涵盖不同疾病患者以及健康对照人群。同时，利用基因测序技术检测相关基因突变情况，以此来探究 CHIP 与各种疾病之间的关联。

研究结果如下：

1. CHIP 基因突变差异：大多数 CHIP 患者存在单驱动基因突变，其中 DNMT3A、TET2 和 ASXL1 最为常见。不同的驱动基因突变与心血管和血液系统疾病有着不同的关联。例如，DNMT3A 突变通过促进造血干细胞自我更新引发克隆性造血，还与炎症状态相关，心力衰竭患者若携带 DNMT3A-CHIP，体内多种炎症因子水平会升高；TET2 突变与 IL-1β 水平增加有关，会促进促炎单核细胞 / 巨噬细胞增多，还与动脉粥样硬化斑块扩张相关123。
2. CHIP 与心血管疾病：CHIP 与多种心血管疾病密切相关。在 ASCVD 方面，CHIP 携带者患冠心病的风险几乎是非携带者的两倍，患心肌梗死的风险更是高达四倍。其导致心血管疾病风险增加的主要机制是慢性炎症，如 IL-1β 和 IL-6 等炎症细胞因子在介导炎症和动脉粥样硬化过程中起核心作用。在心力衰竭方面，CHIP 与不同射血分数和病因的心力衰竭都有关联，无论缺血性还是非缺血性心力衰竭，CHIP 都与不良预后相关，且在射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）中也被发现是独立危险因素。在心律失常方面，CHIP 与多种心律失常相关，如 TET2 功能缺失的 CHIP 与房颤风险增加有关。在瓣膜疾病方面，CHIP 与瓣膜性心脏病患者的死亡率相关，不同基因突变的患者死亡率不同，且 CHIP 还与主动脉瓣硬化及钙化性主动脉瓣疾病进展有关。此外，CHIP 还与外周动脉疾病（peripheral arterial disease，PAD）及其他血管疾病风险增加有关456。
3. CHIP 与血液系统恶性肿瘤：CHIP 虽转化为血液系统恶性肿瘤的绝对风险小，但会增加患血液系统恶性肿瘤及相关死亡风险。驱动突变方面，IDH1、IDH2、TP53 等多种基因突变会增加进展为急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）的风险，其中 TP53 和 U2AF1 突变风险最大。克隆复杂性方面，存在共突变会增加患 AML 的几率。变体等位基因频率（variant allele frequency，VAF）方面，VAF 越高，进展为血液系统恶性肿瘤的风险越大789。
4. CHIP 与治疗相关髓系肿瘤（tMN）：克隆性造血与 tMN 风险增加相关。多数 tMN 驱动突变源于预先存在的克隆性造血细胞，细胞毒性治疗会促使这些细胞发生选择和进一步突变，最终发展为 tMN。例如，携带 TP53 相关突变的造血干细胞在细胞毒性治疗环境中具有选择性优势1011。
5. CHIP 的临床应用：CHIP 在临床实践中的应用受多种因素限制，如基因测序成本高、难以常规开展，且 CHIP 在老年人中普遍存在，需要更特异的方法来分层心血管风险。不过，一些生物标志物如高敏 C 反应蛋白（hs-CRP）、红细胞分布宽度（RDW）等与 CHIP 和心血管疾病相关，虽各有局限性，但可能有助于风险分层。在无标准可改变心血管风险因素的患者中，检测 CHIP 可能有助于使用新型抗炎药物降低冠心病风险121314。

研究结论表明，CHIP 不仅是血液系统恶性肿瘤的重要风险因素，也是一种新型的心血管疾病风险因素，特别是在那些没有标准可改变风险因素的患者中。虽然目前 CHIP 的临床应用受到限制，但随着基因测序技术的飞速发展，在不久的将来，CHIP 可能会成为标准临床实践的一部分。这一研究为临床医生更好地理解 CHIP 的临床意义和潜在预后指标提供了新的视角，有助于对相关疾病的早期预防、诊断和治疗，对生命科学和健康医学领域具有重要的推动作用。