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为探究子宫肌瘤遗传病因，研究人员开展多血统全基因组关联分析，发现新基因和通路，为研究提供方向。
子宫肌瘤是子宫平滑肌和结缔组织的良性肿瘤，是影响子宫女性的常见疾病。到 50 岁时，白人女性中肌瘤的累积发病率估计近 70%，黑人女性中则超 80%。其常见症状包括月经过多、异常出血和盆腔疼痛，严重影响患者生活质量，也是子宫切除术的主要原因，美国每年因子宫肌瘤产生的医疗费用高达 59 亿至 344 亿美元。
尽管已知初潮早、肥胖、绝经前、黑人种族和家族史等是子宫肌瘤的风险因素，遗传因素也对其发病有重要影响，基于双胞胎的遗传度估计在 26% - 63% 之间，但此前的全基因组关联研究（GWAS）存在局限，仅确定了 72 个相关基因，且纳入的非欧洲裔个体数量有限，对非洲血统人群的研究较少。为了更深入地了解子宫肌瘤的遗传机制，来自多个机构的研究人员开展了一项大规模多血统全基因组关联分析研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员进行了大规模多血统全基因组关联分析（GWAS）的荟萃分析，使用了公开可用的汇总统计数据和新获得的数据，涵盖 74,294 例病例（27.7% 为非欧洲血统）和 465,810 例对照（18.3% 为非欧洲血统）。研究主要采用了以下关键技术方法：
- 样本队列来源：数据来自 BioVU、eMERGE、冠状动脉风险发展在年轻人研究（CARDIA）、黑人妇女健康研究（BWHS）、英国生物银行（UKB）、FinnGen 和日本生物银行（BBJ）等多个队列。
- 荟萃分析：进行了四个固定效应逆方差加权荟萃分析，包括欧洲血统、非洲血统、东亚 / 中亚南亚血统和多血统的全基因组汇总统计分析。
- 基因功能分析：利用功能映射和注释（FUMA）网络工具进行 GWAS 后的各种分析；使用 S-PrediXcan 结合基因型 - 组织表达（GTEx）项目的 49 种组织数据，研究基因表达与子宫肌瘤风险的关联；进行共定位分析确定共享因果变异的基因；通过 Ingenuity Pathway Analysis（IPA）软件分析显著共定位基因的通路和网络。
研究结果如下：
- 数据汇总：对不同血统人群的数据进行了详细分析，包括欧洲血统（53,711 例病例和 380,441 例对照）、东亚 / 中亚南亚血统（14,905 例病例和 69,609 例对照）、非洲血统（5,678 例病例和 15,760 例对照）和多血统（74,294 例病例和 465,810 例对照）。
- 多血统和血统分层的 GWAS 荟萃分析 SNP 水平关联：多血统荟萃分析确定了 372 个与子宫肌瘤相关的单核苷酸多态性（SNP），发现 8 个此前未发表的子宫肌瘤相关基因，其中包括 2 个新基因（VIP 和 FOXO3）和 6 个此前仅在生物银行数据库中存在但未在文献中描述的基因。欧洲血统荟萃分析确定了 216 个相关 SNP，发现 4 个新的相关基因；东亚 / 中亚南亚血统荟萃分析确定了 108 个相关 SNP，未发现新基因，但发现了先前相关基因的二次信号；非洲血统荟萃分析确定了 2 个哨兵 SNP 和 6 个统计学显著 SNP，发现了一个新基因 COL22A1，并首次在非洲血统个体中验证了 WT1 基因与子宫肌瘤的关联。
- 功能注释和基因集分析：不同血统分析中，相关变异在不同区域富集。多血统分析中，基因集富集在细胞周期控制、DNA 损伤响应和 p53 信号等相关过程；欧洲血统分析中，富集在细胞周期相关过程；东亚 / 中亚南亚血统分析中，富集在 DNA 损伤响应和一些代谢过程。此外，多个血统分析均显示子宫肌瘤在 GWAS 目录表型中显著富集。
- 转录组全关联分析与基因预测表达：多血统分析中，确定了 1223 个与子宫肌瘤相关的基因表达 - 组织对，其中 240 个具有共定位 SNP，发现 60 个独特基因，40 个为新基因。各血统特异性分析中也发现了多个显著的基因表达关联，在子宫组织中，多个血统分析均发现 HEATR3 基因表达与子宫肌瘤风险增加相关。
- Ingenuity Pathway Analysis：通过 IPA 分析发现，显著富集的网络包括癌症、生殖系统疾病等相关网络，富集的通路包括卵巢癌信号通路、HOTAIR 调控通路等，关键上游调节因子包括 TRRAP 和 TFAP2A。
研究结论与讨论：
本研究通过大规模多血统全基因组关联分析，确定了 11 个此前未发表的子宫肌瘤相关基因，估计了不同血统人群中子宫肌瘤的基于 SNP 的遗传度，其中非洲血统人群中遗传度高达 15.9%。研究还发现了 46 个与子宫肌瘤相关的新基因，这些基因参与 DNA 损伤响应、细胞周期调控等过程，或与高血压、维生素 D 水平等子宫肌瘤风险因素相关。
该研究的意义重大，不仅扩展了子宫肌瘤的遗传关联目录，还为后续研究子宫肌瘤的病因和靶向治疗提供了潜在的候选基因。不过，研究也存在一定局限性，如非洲血统分析在某些方面的样本量不足，基因预测表达分析中 GTEx 样本主要来自欧洲血统个体等。但总体而言，本研究为子宫肌瘤的研究开辟了新方向，有助于推动相关领域的进一步发展，有望为子宫肌瘤的预防和治疗带来新的突破。
