对流增强递送186Re 标记纳米脂质体治疗复发性胶质瘤：一项具有突破意义的临床研究

为解决复发性胶质瘤治疗难题，研究人员开展186RNL 治疗复发性胶质瘤的 1 期临床研究，结果良好，有重要意义。

　　《对流增强递送¹⁸⁶Re 标记纳米脂质体治疗复发性胶质瘤：一项具有突破意义的临床研究》

在神秘的人体世界里，大脑堪称最为精密复杂的 “器官城堡”，而胶质瘤却如同隐匿其中的 “破坏者”，尤其是复发性胶质瘤，严重威胁着人们的生命健康。胶质瘤是成人中最常见的原发性脑肿瘤，超过 90% 的患者会在原发部位复发。当前，一线治疗手段包括最大限度的手术切除、辅助放疗联合替莫唑胺，以及 6 个月的替莫唑胺单药治疗，但对于复发性胶质瘤患者，标准治疗方案并不明确。传统的外照射放疗（EBRT）虽然是肿瘤治疗的重要组成部分，但其在胶质瘤治疗中的剂量因要限制对周围正常脑组织的毒性，通常被限制在约 60 Gy，难以对肿瘤形成致命打击。化疗也面临着肿瘤耐药和难以精准靶向的困境，因此，寻找一种既能直接靶向肿瘤，又能保护健康组织的有效治疗方法迫在眉睫。

在此背景下，美国多家研究机构（包括 UT Health San Antonio 的 Mays Cancer Center、UT Southwestern Medical Center of Dallas、Case Western Reserve University、University of Texas MD Anderson Cancer Center 以及 Plus Therapeutics 等）的研究人员携手开展了一项对流增强递送¹⁸⁶Re 标记纳米脂质体（¹⁸⁶RNL）治疗复发性胶质瘤的多中心、单臂、1 期临床试验（NCT01906385） 。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为复发性胶质瘤的治疗带来了新的曙光。

研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。首先，采用对流增强递送技术（CED），通过导管将¹⁸⁶RNL 输送到肿瘤组织，利用压力梯度使药物均匀分布在脑组织间隙，绕过血脑屏障，实现精准给药。其次，运用多种影像学技术，如全身平面成像、SPECT/CT 成像等，在不同时间点对药物在大脑和肿瘤中的分布、肿瘤体积受照百分比、肿瘤吸收辐射剂量以及全身正常器官剂量进行监测和评估。此外，通过对患者的 MRI 检查，依据 RANO 标准评估肿瘤反应，从而判断治疗效果。研究样本来自符合条件的复发性胶质瘤患者，这些患者参与了多中心的临床试验。

下面来看具体的研究结果：

• 患者基本情况：2015 年 3 月 5 日至 2021 年 4 月 22 日，共有 24 名患者接受筛选，其中 21 名患者纳入研究。这些患者平均年龄 53.1±10 岁，66.7% 为男性，90.5% 为白人。肿瘤分级多为 4 级（19 例），62% 的患者为首次复发，且大多接受过手术、放疗和替莫唑胺治疗。
• 安全性：研究利用 CTCAE v4.0 分级量表评估不良事件（AEs）的严重程度。结果显示，没有发现剂量限制性毒性（DLTs） 。大多数不良事件为轻度（71.7%）或中度（21.4%），6.9% 为严重不良事件。多数不良事件与研究药物无关，仅 1 例头皮不适（1 级）被认为与 CED 导管放置有关，没有不良事件被确定与¹⁸⁶RNL 相关。常见的不良事件（>5%）包括疲劳（57.1%）和头痛（47.6%） ，且大多可自行缓解。由于未达到最大耐受剂量（MTD），数据安全监测委员会（DSMB）建议以队列 6 的给药参数（22.3 mCi，8.8 mL）进入 2 期试验，用于治疗体积 20 cm3 及以下的肿瘤。
• 药物分布和剂量测定：通过全身平面和 SPECT/CT 成像，研究人员发现，所有队列的平均分布体积（mVd）为 44.19 mL，且随队列增加而增加，队列 6 的 mVd 最高，达到 65.57 mL。肿瘤体积受照百分比（TVT）在 120 h 后范围为 7.6% - 100%，12/21 的肿瘤接受了≥70% 的覆盖。肿瘤吸收的辐射剂量范围为 8.9 Gy - 739.5 Gy，与肿瘤覆盖百分比、注入的¹⁸⁶RNL 体积等因素相关。全身平面成像显示，肝脏、脾脏和膀胱壁的吸收辐射剂量相对较高，但均在可接受范围内。
• 疗效：根据 RANO 标准评估疗效，总缓解率（ORR）方面，12 名患者（57.1%）病情稳定（SD），1 名患者（4.8%）部分缓解（PR），8 名患者（38.1%）疾病进展（PD）。中位无进展生存期（mPFS）为 4.0 个月，中位总生存期（mOS）为 11.0 个月 。
• 事后分析：事后分析发现，根据 100 Gy 的吸收剂量对患者进行分组后，吸收剂量≥100 Gy 的患者 mPFS 和 mOS 显著长于 < 100 Gy 的患者。调整年龄、基线 ECOG 状态等因素后，肿瘤覆盖百分比每增加 10%，PFS 增加 15%，OS 增加 27%；吸收剂量每增加 100 Gy，PFS 增加 19%，OS 增加 31%。

研究结论和讨论部分指出，¹⁸⁶RNL 通过 CED 技术能够安全地向肿瘤输送比 EBRT 更高的辐射剂量，且未达到 MTD。OS 与药物覆盖的肿瘤体积百分比和肿瘤吸收的辐射剂量密切相关。¹⁸⁶Re 发射的 γ 射线可实现实时成像和精确计算肿瘤吸收剂量，基于临床数据的分析表明，100 Gy 以上的剂量可能带来生存获益，因此研究人员选择 OS 作为 2 期研究的主要终点，目前 2 期研究正在进行中。不过，该研究也存在一些局限性，如作为首次人体剂量递增研究，结果需进一步验证；SPECT 成像在剂量测定方面存在技术限制；CED 技术操作具有挑战性等。但总体而言，这项研究为复发性胶质瘤的治疗提供了新的方向和希望，纳米脂质体放射性疗法联合 CED 技术有望成为一种安全有效的治疗手段，为众多患者带来新的生机。