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研究人员针对巨噬细胞在多种疾病中的作用展开研究，发现其功能多样且与疾病密切相关，为治疗提供新方向。
巨噬细胞，这个在人体免疫防御、监视和内环境稳定中发挥着关键作用的免疫细胞，一直以来都是生命科学领域的研究热点。在人体这个庞大而复杂的 “战场” 上，巨噬细胞就像一个个勇敢的 “战士”，时刻守护着身体的健康。然而，随着研究的深入，人们发现巨噬细胞在不同疾病中的表现十分复杂，它们既可能是对抗疾病的 “盟友”，也可能在某些情况下成为疾病发展的 “帮凶”。例如在肿瘤微环境（TME）中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）既具有抗肿瘤的一面，又能促进肿瘤的生长、侵袭和转移；在自身免疫性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病以及代谢性疾病等多种病症里，巨噬细胞的功能失调也都与疾病的发生、发展紧密相连。因此，深入探究巨噬细胞的奥秘，对于开发更有效的治疗策略、攻克这些疾病显得尤为重要。
中南大学湘雅医院等多家机构的研究人员开展了关于组织巨噬细胞的研究，相关成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》。研究人员通过多种实验技术，对组织巨噬细胞的起源、异质性、生物学功能、在疾病中的作用以及治疗靶点和策略进行了全面而深入的研究，为理解巨噬细胞在健康和疾病中的角色提供了重要依据，也为相关疾病的治疗开辟了新的思路。
研究人员在研究中运用了多种关键技术方法。首先，利用单细胞测序技术，能够在单细胞水平上对巨噬细胞的基因表达进行分析，揭示其在不同组织和疾病状态下的异质性；通过命运映射研究，追踪巨噬细胞在胚胎发育和成年期的起源和发展轨迹；此外，还借助基因编辑技术，对特定基因进行敲除或过表达，以探究其对巨噬细胞功能和疾病进程的影响。
在研究结果部分：
- 组织巨噬细胞的起源与异质性：研究发现，组织巨噬细胞起源于原始造血祖细胞、红系 - 髓系祖细胞（EMPs）和造血干细胞（HSCs）等。其中，胚胎期的 EMPs 及其衍生的巨噬细胞前体（PreMacs）是组织驻留巨噬细胞（TRMs）的主要来源。巨噬细胞具有高度的异质性，在不同组织和微环境中表现出不同的表型和功能。通过单细胞测序等技术，研究人员还对不同组织中的巨噬细胞进行了详细分类和特征描述，如骨组织中的骨髓巨噬细胞、破骨细胞等，肺部的肺泡巨噬细胞、肺间质巨噬细胞等。
- 组织巨噬细胞的生物学功能：巨噬细胞具有多种重要的生物学功能。在吞噬和清除细胞碎片方面，它能通过模式识别受体（PRRs）和调理素受体识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），进而吞噬和清除病原体、凋亡细胞和细胞碎片。在抗原呈递和免疫反应过程中，巨噬细胞作为专业的抗原呈递细胞，能够捕获和呈递抗原，激活 T 细胞和 B 细胞，启动适应性免疫反应。同时，巨噬细胞还能通过分泌细胞因子和趋化因子，调节炎症反应，促进或抑制炎症的发生和发展。此外，在组织重塑和修复中，巨噬细胞参与清除凋亡细胞，促进组织再生和修复，在伤口愈合、心脏修复等过程中发挥着关键作用。巨噬细胞还能感知微环境中的物理和化学信号，参与维持内环境稳定，如调节血管生成、维持肺表面活性物质平衡等。
- 组织巨噬细胞在疾病中的作用：在癌症方面，TAMs 在肿瘤微环境中具有复杂的作用。M1 型 TAMs 具有抗肿瘤活性，能够分泌促炎细胞因子，抑制肿瘤生长；而 M2 型 TAMs 则促进肿瘤的发展，包括促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，诱导血管生成，抑制免疫细胞活性等。TAMs 的表型转化受到多种因素的调控，如肿瘤细胞分泌的细胞因子、缺氧环境等。在炎症和自身免疫性疾病中，巨噬细胞在类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）和系统性硬化症（SSc）等疾病中发挥着重要作用。在 RA 中，巨噬细胞的过度激活和 M1/M2 极化失衡会导致关节破坏；在 SLE 中，巨噬细胞的异常激活会加剧炎症反应；在 SSc 中，巨噬细胞的 M2 极化会促进组织纤维化。在心血管疾病领域，巨噬细胞在动脉粥样硬化（AS）和心肌梗死（MI）中扮演重要角色。在 AS 中，巨噬细胞摄取氧化低密度脂蛋白（oxLDL）形成泡沫细胞，促进斑块形成和炎症发展；在 MI 中，巨噬细胞参与炎症反应和组织修复过程，但过度的炎症反应可能导致心肌纤维化。在神经退行性疾病方面，巨噬细胞在阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）中，与神经元相互作用，影响疾病的进展。在 AD 中，巨噬细胞对 Aβ 的清除能力下降，会导致炎症反应和神经元损伤；在 PD 中，微 glia 的激活和极化异常会加剧神经炎症和神经元死亡。在代谢性疾病中，巨噬细胞在肥胖、胰岛素抵抗和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等疾病中发挥作用。在肥胖和胰岛素抵抗中，脂肪组织中的巨噬细胞会发生 M1 极化，释放促炎细胞因子，导致胰岛素抵抗；在 NAFLD 中，肝脏中的巨噬细胞参与疾病的发生和发展，包括促进炎症、纤维化和肿瘤的形成。在创伤方面，巨噬细胞在创伤后的炎症反应和组织修复中起关键作用。在创伤早期，M1 型巨噬细胞主导炎症反应，清除受损组织；在后期，M2 型巨噬细胞促进组织修复和再生。但在糖尿病创伤中，巨噬细胞的功能受损，导致伤口愈合延迟。
- 治疗靶点和策略：针对巨噬细胞的治疗策略主要包括基于巨噬细胞的靶向药物、免疫疗法和纳米颗粒疗法。在靶向药物方面，针对 CSF - 1/CSF - 1R 轴的抑制剂，如 Pexidartinib、JNJ - 40346527 等，在临床试验中显示出一定的抗肿瘤效果，但也面临一些挑战。免疫疗法中，通过调节巨噬细胞的功能来增强免疫反应，如使用 GM - CSF 治疗癌症，以及利用巨噬细胞作为细胞疗法的载体等。纳米颗粒疗法则利用纳米技术将药物精准递送至巨噬细胞或肿瘤组织，如通过修饰纳米颗粒使其能够特异性靶向巨噬细胞，从而影响疾病的病理过程。
研究结论表明，组织巨噬细胞在维持组织内环境稳定、调节免疫反应和介导多种疾病的病理过程中起着不可或缺的作用。对其起源、异质性和功能极化的深入研究，为开发新型治疗策略提供了理论基础。然而，目前的研究仍面临一些挑战，如巨噬细胞分类的局限性、治疗方法的安全性和有效性等问题。未来，需要进一步深入研究巨噬细胞的生物学特性，优化治疗策略，以实现更精准、有效的治疗干预，为人类健康事业带来新的希望。
