综述：一种致命的味觉：苦味受体与细胞凋亡的关联研究

为探究苦味受体（T2Rs）在细胞凋亡中的作用，研究人员开展相关研究，发现其激活可诱导多种细胞凋亡，或为疾病治疗带来新方向。

　　在人类的味觉世界里，酸甜苦辣咸构成了独特的味觉体验，其中苦味往往让人避之不及。从进化角度看，苦味感知是人体抵御有毒植物侵害的重要防线，许多有毒植物产生的物质会激活苦味受体，触发厌恶反应，阻止人们摄入有害物质。

然而，近年来科学家们发现，苦味受体的功能远不止于此。在生命科学和医学领域，细胞异常增殖引发的疾病，如癌症，严重威胁人类健康；气道上皮细胞的异常变化也与多种呼吸系统疾病相关。传统治疗方法在应对这些疾病时存在诸多局限性，因此，寻找新的治疗靶点和方法迫在眉睫。

在此背景下，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院（University of Pennsylvania Perelman School of Medicine）的 Zoey A. Miller、Ryan M. Carey、Robert J. Lee 等研究人员，开展了一系列关于苦味受体（Taste Family 2 Receptors，T2Rs）与细胞凋亡关系的研究。该研究成果发表在《Apoptosis》杂志上，为相关疾病的治疗提供了新的思路和方向。

研究人员采用了多种技术方法来深入探究 T2Rs 与细胞凋亡的关系。在基因表达分析方面，借助 The Cancer Genome Atlas（TCGA）数据库，分析不同癌症组织中 T2Rs 基因的表达情况，从而探究其与癌症患者生存率的关联。在细胞实验中，利用多种苦味激动剂处理不同细胞系，如头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）细胞、乳腺癌细胞等，通过检测细胞活力、增殖能力、凋亡相关蛋白的表达变化等指标，来研究 T2R 激活对细胞凋亡的影响。在动物实验方面，对小鼠等动物模型进行处理，观察 T2R 激活在体内对细胞凋亡及相关疾病进程的作用。

研究结果主要涵盖以下几个方面：

• T2R 在癌症中的作用：研究发现，T2Rs 在多种癌症中均有表达，且不同 T2R 亚型在癌症与正常组织中的表达模式存在差异。通过对 TCGA 数据的分析，发现头颈部鳞状细胞癌中，较高的 TAS2R mRNA 表达与患者 5 年以上的生存期延长相关，其中 TAS2R4 或 TAS2R14 mRNA 的高表达与生存期延长密切相关；在胰腺癌中，TAS2R14 和 TAS2R10 mRNA 的高表达也与较长的生存期相关。然而，泛癌分析显示，T2R 表达对癌症生存的影响因癌种而异，如在黑色素瘤和膀胱尿路上皮癌中，增加 TAS2R14 表达可改善生存，而在肾透明细胞癌和肾上腺皮质癌中则相反。进一步研究发现，激活 T2Rs 可诱导多种癌细胞凋亡。在 HNSCC 细胞中，多种苦味激动剂，如苯甲地那铵、奎宁等，激活 T2R 后，会引发细胞内 Ca²⁺响应，导致线粒体 Ca²⁺过载，刺激活性氧（ROS）产生，抑制蛋白酶体系统，最终诱导细胞凋亡。同时，不同苦味激动剂对 Bcl-2 家族蛋白的激活存在差异，这表明 T2R 激活后的信号传导机制可能因 T2R 亚型的不同而有所区别。在乳腺癌细胞中，奎宁和芹菜素等苦味激动剂可通过激活 T2Rs，抑制细胞增殖和迁移，并诱导细胞凋亡。此外，在卵巢癌和前列腺癌细胞中，那可丁和苯海拉明等 T2R 激动剂也能降低细胞活力，诱导细胞凋亡。还有研究探索了苦味激动剂与传统化疗药物联合治疗癌症的可能性。在胰腺癌中，咖啡因与吉西他滨或 5 - 氟尿嘧啶联合使用，可增强对癌细胞的杀伤作用；在 HNSCC 中，亚凋亡浓度的利多卡因和苯甲地那铵与 GLUT1 抑制剂 BAY - 876 联合使用，也能增强抗癌效果。
• T2R 在气道上皮中的作用：气道上皮作为抵御外界病原体的重要屏障，T2Rs 在其中发挥着多种功能。研究发现，T2Rs 在气道上皮的孤立化学感觉细胞、纤毛上皮细胞和化学感觉刷细胞中均有表达。除了在免疫方面的作用外，T2Rs 还参与调节气道上皮细胞的凋亡。在非纤毛上皮细胞中，多种苦味激动剂，如芹菜素、苯甲地那铵等，可通过特异性地促使 Ca²⁺进入细胞核，进而进入线粒体，导致线粒体 Ca²⁺过载，最终诱导细胞凋亡。而且，T2R 激动剂对气道上皮细胞增殖的影响存在差异，部分激动剂可抑制增殖，而柚皮苷则会促进增殖。鉴于上皮增生是多种气道疾病的特征，T2R 激活诱导的凋亡可能为治疗这些疾病提供新的策略。
• T2R 在平滑肌中的作用：平滑肌广泛分布于人体的循环、消化和呼吸系统，对维持人体正常生理功能至关重要。T2Rs 在平滑肌细胞中表达，且多种苦味激动剂可诱导细胞内 Ca²⁺响应。研究表明，苦味激动剂阿马里苦苷可抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移，并诱导细胞凋亡，这一过程与 AMP 激活的蛋白激酶（AMPK）的激活有关，且最终能减轻血管内膜增生。此外，氯喹和奎宁等苦味激动剂也能诱导平滑肌细胞死亡，其机制包括损伤线粒体、减少 ATP 生成和增加 ROS 产生等。在气道平滑肌方面，T2R 激动剂可抑制细胞增殖，不同的激动剂作用机制有所不同，如芦荟苷和罂粟碱除了引起 Ca²⁺响应外，还会影响细胞外信号调节激酶 1/2（ERK1/2）的激活。传统中药中含有多种苦味成分，如射干麻黄汤（Shegan - Mahuang Decoction，SMD），可改善气道平滑肌炎症和重塑，其机制与调节 T2R10 表达和细胞周期相关基因有关。

研究结论表明，T2Rs 在口腔外组织中具有多种功能，尤其是在调节细胞凋亡方面发挥着重要作用。T2R 激活诱导细胞凋亡的机制主要包括核 Ca²⁺升高、线粒体功能障碍以及增殖信号通路的改变等。这些发现为治疗细胞增殖异常相关疾病和组织重塑相关疾病提供了新的潜在靶点和治疗策略。然而，目前该领域仍存在一些未解决的问题。T2R 的研究缺乏特异性的激动剂和拮抗剂，现有的许多化合物存在多靶点效应，难以准确研究单个 T2R 亚型的功能。T2Rs 是低亲和力受体，在系统治疗中需要寻找更高亲和力的苦味激动剂，以减少副作用。由于人和小鼠 T2R 的差异，在体内研究 T2R 功能存在一定困难，需要进一步优化研究模型。未来，随着研究的深入，有望解决这些问题，为相关疾病的治疗带来新的突破。