全氟辛酸（PFOA）对脂质稳态的影响及 PPARα 的关键作用研究

研究人员为探究 PFOA 影响机制，对不同基因型小鼠实验，发现其影响甘油三酯和胆固醇稳态，PPARα 作用关键。

　　全氟烷基和多氟烷基物质（PFAS）是一类持久性化学物质，在环境中广泛存在，导致人类普遍接触。全氟辛酸（PFOA）是人体中最常检测到的 PFAS 之一，动物毒性和人类流行病学研究表明，它会破坏肝脏和血清脂质稳态。研究人员提出假设：在表达小鼠过氧化物酶体增殖物激活受体 α（mPPARα）的小鼠中，PFOA 暴露的影响主要通过 PPARα 依赖的机制起作用；而在表达人类过氧化物酶体增殖物激活受体 α（hPPARα）的小鼠中，非 PPARα 依赖的机制会更明显。研究人员让雌性和雄性的 mPPARα、hPPARα 以及 PPARα 基因敲除小鼠通过饮用水接触 PFOA（0.5、1.4 或 6.2mg PFOA/L），持续 14 周。同时，小鼠食用含有与人类饮食相关脂肪和胆固醇含量的美式饮食。鉴于关于 PFAS 对雌性影响的数据匮乏，此次重点研究雌性小鼠。随着 PFOA 暴露时间延长，所有基因型的雌性小鼠体重增加都减少；在研究结束时，暴露于 PFOA 的 hPPARα 和 PPARα 基因敲除小鼠的体脂更低。PFOA 暴露以 PPARα 依赖的方式增加了血清胆固醇浓度，但对甘油三酯浓度没有影响。用溶剂处理的 mPPARα 和 PPARα 基因敲除小鼠的肝脏甘油三酯含量高于 hPPARα 小鼠，且 PFOA 仅显著降低了 mPPARα 和 PPARα 基因敲除小鼠的甘油三酯浓度。相反，PFOA 以 PPARα 依赖的方式增加肝脏胆固醇含量。肝脏和血清胆固醇的变化可能是由于 Cyp₇a₁基因表达受到强烈的、PPARα 依赖的下调。PFOA 显著增加了 mPPARα 小鼠中 PPARα 靶基因的表达。研究人员还检测了其他核受体：组成型雄烷受体（CAR）靶基因的表达仅在 hPPARα 和 PPARα 基因敲除小鼠中被 PFOA 诱导；孕烷 X 受体（PXR）靶基因的表达在所有基因型小鼠中都被 PFOA 诱导。雄性小鼠的实验结果与之相似，但有两个例外：一是所有基因型的溶剂处理雄性小鼠对饮食诱导的肝脂肪变性同样敏感；二是雄性小鼠饮水量较少，导致血清 PFOA 水平较低，这可能解释了脂质相关指标变化不太显著的原因。总体而言，研究结果表明，PFOA 独立地调节甘油三酯和胆固醇稳态，并且 PPARα 在 PFOA 诱导的肝脏和血清胆固醇增加中起着重要作用。