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为探究 IBD 代谢激活及生物活化与肝毒性关联，研究发现环氧中间体或与 IBD 肝毒性有关，助力揭示其临床不良反应机制。
异丁司特（Ibudilast，IBD）是一种相对非选择性的磷酸二酯酶抑制剂，常用于治疗哮喘、进行性多发性硬化症以及其他神经病理性疼痛病症。尽管 IBD 曾被认为对人体健康安全无害，但临床使用中却出现血清天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）升高以及肝脏重量增加的情况。然而，这种肝损伤背后的机制尚不明确。
此项研究旨在探究 IBD 的代谢激活过程，并明确其生物活化与肝毒性之间的关联。研究人员在添加了 IBD（100 μM）和捕获剂谷胱甘肽（Glutathione，GSH）、N - 乙酰 - L - 半胱氨酸（N - acetyl - L - cysteine，NAC）或半胱氨酸（Cysteine，Cys）的小鼠肝微粒体中，检测到两种氧化代谢产物，即 IBD 衍生的 GSH 结合物（M1、M2）、NAC 结合物（M3、M4）和 Cys 结合物（M5、M6）；在人肝微粒体孵育实验中，也检测到两种 GSH 结合物（M1 和 M2）、一种 NAC 结合物（M4）和一种 Cys 结合物（M5） 。M1 - M6 的形成依赖于还原型辅酶 II（NADPH）。此外，给小鼠灌胃 100 mg/kg 的 IBD 后，在其胆汁中检测到 IBD 衍生的 GSH 结合物，在尿液中检测到 NAC 结合物。代谢研究表明，这一过程中形成了环氧中间体，而且该环氧中间体能够以剂量依赖的方式与肝蛋白的半胱氨酸残基发生反应。进一步研究发现，细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）主导了 IBD 的代谢激活过程。
将原代肝细胞暴露于 IBD 会导致细胞存活率下降，而用酮康唑预处理小鼠肝细胞后，其对 IBD（25 - 400 μM）细胞毒性的敏感性有所降低。这种具有反应活性的环氧中间体可能与 IBD 诱导的肝毒性存在关联。该研究揭示了反应性环氧中间体或许与 IBD 诱导的肝毒性相关，为深入理解 IBD 临床使用中出现的不良反应机制，尤其是已报道的肝损伤机制，提供了新的视角。
