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研究人员为优化伊布替尼治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的剂量，构建共价结合模型，发现低剂量也可维持 BTK 抑制，或改善治疗。
在血液肿瘤的治疗领域，慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia，CLL）一直是研究的重点对象。CLL 是一种 B 细胞恶性肿瘤，其特征为成熟 B 细胞在血液、骨髓、淋巴结和脾脏中异常增殖与积累 。这种疾病的临床表现差异极大，从病情发展缓慢、数十年无需治疗的惰性类型，到极具侵袭性、急需干预的恶性类型都有 。
目前，伊布替尼（Ibrutinib）作为首个获批的布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s Tyrosine Kinase，BTK）抑制剂，在多种 B 细胞恶性肿瘤治疗中展现出显著疗效，已被全球批准用于治疗成人 CLL 和小淋巴细胞淋巴瘤（Small Lymphocytic Lymphoma，SLL） 。伊布替尼通过与 BTK 的半胱氨酸 481 共价结合，不可逆地使 BTK 失活，进而阻断 B 细胞受体（B-cell receptor，BCR）信号通路，抑制 B 细胞增殖 。但由于其存在首过代谢，生物利用度较低，且消除迅速，有效半衰期仅 4 - 6 小时 。因此，目前推荐的 CLL/SLL 治疗剂量为每日 420mg，以确保足够多的患者实现 BTK 高占有率，发挥最佳疗效 。
然而，“是药三分毒”，即使 420mg 的标准剂量有着良好的获益风险比，部分患者仍会因不良反应（adverse events，AEs）需要调整剂量 。一旦降低剂量，血浆中游离药物浓度随之下降，可能影响治疗效果。这就如同在天平上小心翼翼地寻找平衡，既要减轻药物副作用，又不能让疗效大打折扣。那么，有没有可能找到一种更合适的剂量方案，在减少副作用的同时，依旧维持 BTK 抑制效果呢？带着这样的疑问，来自强生公司（Johnson & Johnson）的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Cancer Chemotherapy and Pharmacology》上。
为解决这一问题，研究人员采用了基于模型的研究方法。他们构建了伊布替尼 - BTK 共价结合模型，该模型包含三个部分：一是群体药代动力学（PopPK）模型，用于描述伊布替尼血浆浓度的变化过程及其变异性；二是描述无伊布替尼时游离 BTK 浓度动态变化的模型；三是描述游离伊布替尼与游离 BTK 结合以及可逆伊布替尼 - BTK 复合物失活过程的模型 。通过这个模型，研究人员模拟了不同剂量伊布替尼对 BTK 抑制的影响。
在研究结果部分，首先来看模拟的伊布替尼和游离 BTK 的血浆浓度变化。研究人员模拟了 CLL 患者接受 140mg、280mg、420mg 和 560mg 伊布替尼每日一次（QD）连续 7 天治疗的情况。结果显示，伊布替尼血浆浓度在治疗约 4 天后达到稳态 。在这四种剂量方案下，伊布替尼稳态谷浓度时，游离 BTK 浓度相比基线降低了至少 95% 。这表明，伊布替尼在典型 CLL 患者中，几乎可以完全抑制基线血浆 BTK，并在伊布替尼谷浓度时仍将游离 BTK 浓度维持在较低水平。即便考虑 BTK 周转更快（半衰期为 24 小时）的情况，伊布替尼谷浓度也能使基线 BTK 水平降低至少 88% 。
接着，研究人员探究了不同剂量伊布替尼在稳态谷浓度时，BTK 抑制率超过 90% 的患者比例。通过模拟 10,000 名虚拟患者，结果发现，除 140mg QD 剂量外，其他模拟剂量方案都能使超过 90% 的患者达到 BTK 抑制率大于 90% 。而且，BTK 周转对 BTK 抑制有重要影响，较短的 BTK 半衰期意味着需要更高剂量的伊布替尼，才能维持相同比例的患者 BTK 抑制率超过 90% 。
最后，研究人员还探讨了伊布替尼剂量从 420mg 降低到 280mg，再到 140mg（每个周期 28 天）时对 BTK 占有率的影响。结果显示，从 420mg 切换到 280mg 时，中位 BTK 占有率仅从 98% 略微下降到 97%；降至 140mg 时，中位 BTK 占有率为 95% 。虽然剂量降低后，BTK 抑制率超过 90% 的患者比例有所下降，但即使降至 140mg，BTK 抑制作用仍然较强 。
综合研究结果与讨论，这项研究通过伊布替尼 - BTK 共价结合模型，深入分析了伊布替尼对 CLL 患者 BTK 抑制的效果 。研究表明，420mg QD 的伊布替尼治疗剂量确实能最大化 BTK 完全抑制的患者比例，是目前验证的最佳有效剂量 。然而，280mg 和 140mg QD 的剂量，在需要因不良反应调整剂量的 CLL 患者中，有望在管理副作用的同时，保持对 BTK 的强效抑制 。不过，这两种低剂量方案对疗效终点（如客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS））的影响，还需要在临床试验中进一步评估 。目前正在进行的 TAILOR 研究（NCT05963074），就前瞻性地评估了伊布替尼主动或被动（按方案）减量至 280mg 对疗效和耐受性的影响 。该研究为伊布替尼在 CLL 治疗中的剂量优化提供了重要依据，也为后续临床研究和治疗方案的改进指明了方向，推动了 CLL 治疗领域的发展。
