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为探究肝细胞癌（HCC）中线粒体变化，研究人员展开研究，发现其影响 HCC 发生发展及耐药，为治疗提供新思路。
肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是全球范围内常见的原发性肝癌类型，严重威胁着人类的健康。近年来，虽然许多癌症的死亡率有所下降，但肝癌的死亡率却在上升，这使得预防、治疗和对抗肝癌的化学耐药性变得刻不容缓。HCC 的发生与多种慢性肝病密切相关，如代谢性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎以及乙肝和丙肝病毒感染等。这些疾病会营造出特殊的肿瘤微环境，进而影响线粒体的正常功能。线粒体作为细胞的能量工厂，对维持细胞的正常运作至关重要，其功能异常与 HCC 的发生、发展及化学耐药性紧密相连。因此，深入研究 HCC 中线粒体的变化，对于揭示 HCC 的发病机制和寻找新的治疗靶点具有重要意义。
来自多个机构的研究人员共同开展了此项研究，相关成果发表在《Cancer and Metastasis Reviews》上。研究人员主要通过对相关文献的综合分析与总结，来探究线粒体改变与 HCC 之间的关系。他们从多个方面进行研究，包括对线粒体代谢、功能障碍、动力学机制、线粒体自噬、细胞死亡以及线粒体生物发生等方面的异常进行分析，同时研究这些异常与 HCC 的发生、发展和化学耐药性之间的联系。
研究结果如下：
- HCC 中的线粒体代谢和功能障碍
- 氧化应激、ROS 和缺氧：HCC 常伴有氧化应激和 DNA 损伤，当氧化剂和抗氧化剂失衡时，会导致线粒体和细胞核的氧化应激，引发 DNA 损伤和细胞凋亡。活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）在 HCC 细胞增殖中发挥着重要作用，其浓度的变化会影响细胞的多种生理过程。此外，缺氧的肿瘤微环境会激活相关信号通路，导致线粒体过度分裂，促进 HCC 细胞的迁移和侵袭12。
- 线粒体未折叠蛋白反应机制的失败：大多数线粒体蛋白在细胞核中编码，然后在线粒体内重新折叠。当 ROS 生成导致错误折叠或未折叠蛋白积累时，会引发线粒体未折叠蛋白反应（mitochondrial unfolded protein response，mtUPR）。在 HBV 相关的 HCC 患者中，mtUPR 的异常会导致线粒体结构和功能的破坏，进而促进 HCC 的进展3。
- 从头肝脂肪生成的失败：从头肝脂肪生成是肝脏产生新脂肪酸的过程。线粒体的相关功能异常与脂肪酸氧化途径中的 ROS 生成有关，异常的脂质合成和代谢会导致肝线粒体功能障碍，促进慢性肝病和 HCC 的发生4。
- 肝癌发生过程中线粒体动力学机制的失败
- 线粒体融合异常：线粒体融合在维持线粒体功能方面起着重要作用，在肝癌中，线粒体融合的变化会影响肿瘤细胞的代谢和生长。例如，高 MFN1 水平会抑制 HCC 细胞的增殖和侵袭，而低 OPA1 水平则会促进 HCC 细胞的增殖5。
- 线粒体分裂异常：线粒体分裂由 DRP1 等蛋白驱动，在 HCC 中，DRP1 会在细胞周期的 G1/S 转换期间引发线粒体分裂，促进 HCC 细胞的增殖、迁移和侵袭，同时还会导致 NK 细胞凋亡，帮助 HCC 细胞逃避免疫系统的攻击6。
- 线粒体自噬失调诱导肝癌发生
- 线粒体自噬的机制：线粒体自噬是一种选择性的自噬过程，通过清除受损的线粒体来维持细胞的能量代谢平衡。其过程包括线粒体分裂、自噬体形成以及与溶酶体的融合。PINK1/Parkin 途径是线粒体自噬的重要调节机制之一78。
- 线粒体自噬功能障碍导致癌症发生：线粒体自噬有助于 HCC 细胞在恶劣环境中生存，通过调节炎症和免疫反应帮助癌细胞逃避免疫检测。在不同病因导致的 HCC 中，线粒体自噬的调节方式有所不同，但其异常均与 HCC 的发生发展相关9。
- 细胞死亡调节异常影响肝癌发生
- 坏死性凋亡和焦亡：坏死性凋亡由受体相互作用蛋白激酶（RIPK）3 和混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）驱动，在 HCC 的发生和转移中发挥着复杂的作用，既可以促进肿瘤的发展，也可以诱导肿瘤细胞死亡。焦亡则通过经典和非经典炎症小体途径引发，其相关分子在肿瘤生长中具有双重作用1011。
- 铁死亡和铜死亡：铁死亡的特征是脂质过氧化和氧化还原失衡，SOX8 等因子可以调节 HCC 细胞的铁死亡过程。铜死亡由 Cu?毒性引发，与铁代谢密切相关，血清 Cu?浓度的增加会促进 HCC 细胞的增殖和转移1213。
- 线粒体生物发生紊乱诱导肝癌发生：细胞在能量需求的刺激下会启动线粒体生物发生，这一过程涉及多种转录因子和共激活剂。在 HCC 中，低 PGC1α 水平与患者预后不良相关，而 NRF1 和 NRF2 等转录因子的异常表达会影响线粒体的功能和 HCC 的发展14。
- HCC 治疗过程中的线粒体相关化学耐药性
- 与线粒体功能障碍相关的化学耐药性：HCC 通过上调抗氧化防御机制来抵抗化疗药物产生的 ROS 介导的细胞毒性作用，还可以通过调节线粒体途径来逃避细胞死亡信号，影响化疗药物的疗效15。
- 线粒体自噬相关的化学耐药性：线粒体自噬可以帮助癌细胞去除受损的线粒体，减少细胞毒性，促进细胞存活，从而导致化学耐药性的产生。调节线粒体自噬可以影响 HCC 细胞对化疗药物的敏感性16。
- 与焦亡和铁死亡相关的化学耐药性：HCC 通过增加 GPx4 等抗氧化剂的水平来抵抗化疗诱导的氧化应激，促进化学耐药性。触发铁死亡和焦亡可以提高化疗的疗效，抑制肝癌细胞的生长和转移17。
研究结论表明，HCC 的独特肿瘤微环境会影响线粒体的功能，线粒体的多种异常变化与 HCC 的发生、发展和化学耐药性密切相关。虽然目前尚无针对 HCC 的线粒体治疗方法，但通过调节线粒体功能、动力学和相关细胞死亡过程，有望克服化学耐药性，为 HCC 患者提供更有效的治疗方案。这项研究为未来的研究指明了方向，有助于开发创新疗法，改善 HCC 患者的预后。
