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为探究肿瘤浸润髓样细胞（TIMs）在肿瘤微环境（TME）中的作用，研究人员开展相关研究，发现其可作为免疫治疗靶点，有望改善癌症治疗效果。
肿瘤，这个威胁人类健康的 “恶魔”，一直以来都是医学领域重点攻克的难题。在肿瘤的发展过程中，肿瘤微环境（TME）起着至关重要的作用，而肿瘤浸润髓样细胞（TIMs）作为 TME 的重要组成部分，近年来备受关注。然而，TIMs 的表型异质性和功能可塑性，使得人们对其在肿瘤发生、发展中的复杂作用难以完全明晰。目前，针对肿瘤的治疗手段虽多，但 TIMs 的存在常常导致癌症治疗受阻，影响患者的预后和生存。因此，深入研究 TIMs，探寻其在肿瘤中的作用机制，并将其作为潜在的治疗靶点，对提高癌症治疗效果具有重要意义。
为了解开 TIMs 的神秘面纱，来自德国勃兰登堡工业大学、伊朗设拉子医科大学等机构的研究人员开展了一系列研究。他们的研究成果发表在《Cellular Oncology》杂志上，为癌症治疗开辟了新的思路。
研究人员采用了多种技术方法来开展此项研究。在细胞和分子水平的研究中，运用了单 - 细胞 RNA 测序（scRNA - seq）技术，该技术能够深入分析细胞的基因表达谱，帮助研究人员了解不同细胞亚群的特征和功能；同时还使用了质谱流式细胞技术，其可对细胞进行多参数分析，更精准地研究细胞的表型和功能。此外，研究中还涉及大量的动物实验，通过构建多种小鼠肿瘤模型，如胰腺癌、肺癌、乳腺癌等模型，在体内探究 TIMs 的作用机制和治疗策略的有效性。
研究结果如下：
- TIMs 亚群：
- 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：TAMs 来源多样，具有复杂的功能和表型。传统认为其主要源于造血祖细胞分化，如今发现胚胎巨噬细胞等也可参与形成。其分为 M1 和 M2 两种主要表型，M1 具有促炎和抗肿瘤特性，M2 则促进血管生成和免疫调节，且 M2 型 TAMs 常预示着不良预后。但研究发现 TAMs 不能简单分为 M1 或 M2 型，其功能受 TME 影响，可在不同刺激下发挥促肿瘤或抑肿瘤作用123。
- 肿瘤相关中性粒细胞（TANs）：TANs 在肿瘤中的作用存在争议，分为 N1 和 N2 两种亚型，N1 具有抗肿瘤活性，N2 则促进肿瘤生长、血管生成和转移。但 N1/N2 分类在人体肿瘤中尚未完全明确，且 TANs 与多形核髓源抑制细胞（PMN - MDSCs）的关系也有待进一步研究。此外，研究还发现了多种具有特殊功能的中性粒细胞亚群，如抗原呈递中性粒细胞（APNs），其可激活抗肿瘤 T 细胞，对免疫治疗有重要意义456。
- 髓源抑制细胞（MDSCs）：MDSCs 是促进肿瘤发生和免疫抑制的重要细胞群体，可分为 PMN - MDSCs 和单核细胞（M - MDSC）两类。在人体中，其表型标记仍存在挑战，且与中性粒细胞的区分也较为困难。高水平的 MDSCs 与多种癌症的不良预后相关789。
- 肿瘤相关树突状细胞（TADCs）：TADCs 包括常规树突状细胞（cDCs）和浆细胞样树突状细胞（pDCs）等。cDC1s 在肿瘤免疫中起关键作用，可促进 CD8+效应 T 细胞和 CD4+Th1 细胞的招募；cDC2s 也具有肿瘤抑制功能。然而，在肿瘤微环境中，TADCs 常表现出免疫抑制功能，影响肿瘤免疫反应101112。
- 免疫抑制和免疫耐受机制：TIMs 可通过多种途径抑制免疫反应。例如，巨噬细胞和 MDSCs 高表达诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和精氨酸酶 1（Arg - 1），消耗 L - 精氨酸，抑制 T 细胞的激活和功能；同时，它们还分泌白细胞介素 10（IL - 10）、转化生长因子 β（TGF - β）等细胞因子，促进调节性 T 细胞（Tregs）的招募和扩增，抑制细胞毒性 T 细胞的反应。此外，TEM、TADCs 和 pDCs 等也通过各自的机制发挥免疫抑制作用131415。
- TIMs 与肿瘤血管生成：多种 TIMs 参与肿瘤血管生成过程。M2 巨噬细胞分泌血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤坏死因子 α（TNF - α）等促血管生成因子，促进血管生成；TEMs 表达多种促血管生成因子，在肿瘤内皮细胞分泌的血管生成素 2（ANG - 2）作用下，增强其血管生成活性；TANs 和 MDSCs 则通过上调 VEGF - A、基质金属蛋白酶 9（MMP - 9）等，诱导肿瘤血管生成。此外，不成熟的 DCs 也可促进肿瘤血管生成161718。
- TIMs 与肿瘤转移：TIMs 在肿瘤转移中发挥重要作用。中性粒细胞可通过多种机制促进肿瘤转移，如分泌促转移蛋白、形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs）等；MDSCs 可浸润到转移前微环境，促进肿瘤细胞的上皮 - 间质转化（EMT）；TAMs 不仅在肿瘤原发部位促进转移，还在转移部位协助肿瘤细胞的存活和增殖；DCs 则通过营造免疫抑制微环境促进肿瘤转移192021。
- TIMs 与癌症治疗策略：基于对 TIMs 的研究，研究人员开发了多种治疗策略。
- 针对 TAMs 的治疗：一方面，通过抑制 TAM 的招募或耗竭 TAMs 来抑制其促癌功能，如阻断 CCL2/CCR2 或 CXCL12/CXCR4 轴，使用巨噬细胞集落刺激因子（M - CSF）抑制剂等；另一方面，通过激活 SIRPα/CD47 等途径，将 TAMs 重编程为具有抗肿瘤活性的细胞2223。
- 针对 TANs 的治疗：主要策略包括阻断 TAN 的招募、重编程 TANs 使其具有抗肿瘤活性、增强其细胞毒性和吞噬活性，以及使用免疫检查点抑制剂等2425。
- 针对 MDSCs 的治疗：通过抑制 MDSCs 的增殖和招募、促进其分化、抑制其功能和代谢，以及直接耗竭 MDSCs 等策略来对抗肿瘤。例如，使用抗集落刺激因子、抗 VEGF/VEGFR 疗法、STAT3 抑制剂等2627。
- 针对 TADCs 的治疗：通过增强 DCs 的功能、向 DCs 递送肿瘤抗原以及使用 DC 疫苗等方法，提高机体对肿瘤的免疫反应。例如，使用 DC 激活佐剂、基因工程改造 DCs 等2829。
研究结论和讨论部分指出，TIMs 在肿瘤微环境中具有复杂的作用，其功能的多样性和动态性给癌症治疗带来了挑战。然而，通过深入了解 TIMs 的作用机制和开发针对性的治疗策略，有望改善癌症患者的预后。未来的研究应进一步明确 TIMs 在肿瘤微环境中的具体作用机制，利用先进技术如单细胞 RNA 测序和空间转录组学等，深入探究其与其他免疫细胞的相互作用，为开发更有效的联合治疗方案提供理论依据。同时，还需关注不同肿瘤类型和患者个体之间的差异，实现个性化治疗，从而提高癌症治疗的整体效果，为癌症患者带来新的希望。
